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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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06. Dezember 2013

Dabrafenib: neue zielgerichtete Therapie beim BRAF-mutierten metastasierten Melanom

Das Melanom ist die aggressivste Krebserkrankung der Haut (1). Frühzeitig entdeckt, kann es fast immer durch einen chirurgischen Eingriff entfernt und damit geheilt werden (1). Im metastasierten Stadium allerdings verläuft die Krankheit oft letal (1,2). Mit der Zulassung des BRAF-Inhibitors Dabrafenib (Tafinlar®) steht nun eine neue vielversprechende und zielgerichtete Therapie zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem BRAF-V600-mutiertem Melanom zur Verfügung (3,4).

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Das Melanom ist weltweit für 75% der Hautkrebstodesfälle verantwortlich (5). Für die in den letzten Jahren kontinuierlich zunehmende Inzidenz des Melanoms ist zum einen die erhöhte UV-Exposition verantwortlich, zum anderen kann auch die verbesserte Diagnostik im Rahmen des Hautkrebs-Screenings eine Ursache sein (6). "Besonders gefährdet sind Menschen mit hellem Hauttyp, vielen und atypischen Nävi und einem Melanom in der Familie oder Eigenanamnese.

"Auch starke UV-Exposition und Sonnenbrände sind Risikofaktoren", berichtete Frau Prof. Carola Berking, München. "Leider betrifft dieser Tumor auch schon junge Menschen unter 40 Jahren. Wir sehen in der Praxis viele Patienten im Alter von 20-30 Jahren", so die Referentin. Der Tumor kann in alle Organe streuen, mehr als 60% der Patienten entwickeln Hirnmetastasen (7). "Diese ZNS-Metastasierung limitiert in hohem Maße das Überleben unserer Patienten", erläuterte Berking. Von 1975 bis 2011 war Dacarbazin das einzige zugelassene Medikament für die Therapie im metastasierten Stadium. Die Ansprechraten der Monochemotherapie mit Dacarbazin lagen zwischen 10 und 15%, und nur etwa die Hälfte der Patienten, die mit dieser Standardchemotherapie behandelt wurden, überlebten das erste Jahr nach Diagnosestellung (8). "Polychemotherapien und Chemoimmuntherapien führten zwar zu höheren Ansprechraten, aber nicht zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens" sagte Berking.

Dabrafenib greift gezielt in entgleiste Signalweiterleitung der Melanomzellen ein

"2001 hat man herausgefunden, dass das BRAF-Gen bei ca. 50% aller Melanom-Patienten mutiert, nämlich aktivierend verändert ist. Diese Mutation stellt die Driver-Mutation dar, also die entscheidende Mutation", erklärte Berking. Bei ca. 80% dieser Mutationen im BRAF-Gen handelt es sich um die sogenannte V600E-Mutation, bei ca. 20% um die V600K-Mutation (9). "Wenn im Melanom eine BRAF-V600-Punktmutation vorliegt, kann die Hemmung des onkogenen BRAF-Proteins die Tumorzellproliferation stoppen", erläuterte die Dermatologin weiter. Hintergrund ist der MAPK-Signalweg, der vier bedeutsame Proteinkinasen umfasst: RAS, BRAF, MEK und ERK. Mutationen im Gen für BRAF können zu einer Überaktivierung des Proteins und zu vermehrter Zellteilung und Zellwachstum führen, denn überaktives BRAF zieht eine Überaktivierung der nächsten Proteinkinase in der Kaskade nach sich10. Durch eine Blockade der mutierten BRAF-Kinase innerhalb des MAPK-Signalwegs wird die Aktivierung der nachfolgenden Signalkaskade verhindert: Der BRAF-Inhibitor Dabrafenib setzt an der BRAF-V600-Mutation an, hemmt selektiv die Aktivität der mutierten BRAF-Kinase und verhindert damit die Aktivierung des MAPK-Wegs (10).

Deutlich überlegene Wirksamkeit gegenüber Dacarbazin

Mit Dabrafenib steht nun seit seiner EU-Zulassung im August 2013 der zweite BRAF-Inhibitor für die Therapie des nicht-resezierbaren oder metastasierten Melanoms zur Verfügung. "In der Zulassungsstudie BREAK-3 zeigte sich ein sehr gutes Ansprechen auf Dabrafenib", berichtete Berking. In der internationalen, randomisierten, offenen, multizentrischen Phase III-Studie war Dabrafenib bei 250 bisher unbehandelten Patienten mit nicht-resezierbarem oder metastasiertem Melanom und nachgewiesener BRAF-V600E Mutation mit Dacarbazin verglichen worden. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). In der primären Auswertung im Dezember 2011 war das mediane PFS mit 5,1 Monaten unter Dabrafenib gegenüber 2,7 Monaten unter Dacarbazin deutlich verlängert. Das relative Risiko für Erkrankungsprogression oder Tod war im Vergleich zu Dacarbazin hoch signifikant um 70% reduziert (HR= 0,30; p<0,0001) (11). Auch beim besten bestätigten Ansprechen waren die Unterschiede frappierend: 47% der mit Dabrafenib behandelten Patienten sprachen partiell auf die Therapie an, aber nur 5% der Patienten unter Standard-Chemotherapie. Somit war das beste bestätigte Ansprechen bei den meisten Patienten im Dacarbazin-Arm lediglich eine Krankheitsstabilisierung, während insgesamt nur 7% ein komplettes oder partielles Ansprechen gezeigt hatten. Unter Dabrafenib hingegen sprachen 50% der Patienten komplett oder partiell auf die Therapie an. Bei weiteren 42% stabilisierte sich die Erkrankung. Bei einer auf dem ASCO 2013 als Poster veröffentlichten Post-hoc Analyse nach einem medianen Follow-up von 9,9 Monaten vom Dezember 2012 hatte sich das mediane PFS nach 10,5 Monaten Nachbeobachtungszeit unter Dabrafenib auf 6,9 Monate verlängert gegenüber weiterhin nur 2,7 Monaten unter Dacarbazin (HR=0,37; p<0,0001) (12).

Überschaubares Sicherheitsprofil und Wirksamkeit bei ZNS-Metastasen

2012 war in der EU mit Vemurafenib der erste Inhibitor der mutierten BRAF-Kinase zugelassen worden. "Die Verbesserungen in der klinischen Praxis waren dramatisch", berichtete Berking, verwies aber auch auf die Nebenwirkungen von Vemurafenib: "Die Substanz führt sehr häufig zu Hautausschlägen und zu einer extremen Lichtempfindlichkeit". Außerdem zeigte sich - wie auch bei Dabrafenib - eine Zunahme von hellem Hautkrebs (13). "Diese Tumorformen sind aber gut zu kontrollieren und aufgrund fehlender Metastasierung auch in Kauf zu nehmen", wertete Berking. Im Unterschied zu Vemurafenib kommt es unter Dabrafenib kaum zu einer gesteigerten Photosensitivität. "In der Zulassungsstudie BREAK-3 lag die Rate bei unter 3%", berichtete Berking. Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Dabrafenib zählen palmo-plantare Hyperkeratosen und Hautausschlag (11). Die Einnahme erfolgt oral mit zwei Kapseln zweimal täglich mit einem Intervall von etwa 12 Stunden zwischen den Gaben (3). "BRAF-V-600-Inhibitoren führen zu einem bislang beispiellos hohen und schnellen Ansprechen. Das Sicherheitsprofil ist überschaubar, im Einzelnen unterscheiden sich aber die Nebenwirkungsprofile der beiden Substanzen und könnten die Therapiewahl beeinflussen", fasste Berking zusammen.

Eine wichtige Eigenschaft von Dabrafenib ist die Wirksamkeit gegen Hirnmetastasen bei Patienten mit malignem Melanom mit BRAF V600 Mutation. Die ZNS-Aktivität zeigte sich in einer Phase II-Studie bei 172 Patienten unabhängig davon, ob die ZNS-Metastasen bereits lokal vorbehandelt waren oder nicht (14). Im Hinblick auf die extrem ungünstige Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen sind diese Daten besonders wichtig.

Mascha Pömmerl, München

* Dieser Workshop wurde freundlicherweise unterstützt von: GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG

Literaturhinweise:
(1) AWMF; Deutsche Krebsgesellschaft e.V. und Deutsche Krebshilfe e.V. (HRSG) Malignes Melanom. S3-Leitlinie Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms. Version 1.1-Februar 2013 http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf (letzter Zugriff 28.11.2013)
(2) Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199-6206
(3) Fachinformation Tafinlar®, Stand September 2013
(4) Platz A, Egyhazi S, Ringborg U et al. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008;1:395-405
(5) Jerant AF, Johnson JT, Sheridan CD, Caffrey TJ. Early detection and treatment of skin cancer. Am Fam Physician 2000;62:357-368, 375-376, 381-382
(6) Robert-Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland (Hrsg). Krebs in Deutschland 2007/2008. 8. Ausgabe; Berlin: 2013
(7) Davies MA, Liu P, McIntyre S, et al. Prognostic factors for survival in melanoma patients with brain metastases. Cancer 2011;117:1687-1696
(8) Balch CM, Gershenwald JE, Soong SJ, et al. Final version of 2009 AJCC melanoma staging and classification. J Clin Oncol 2009;27:6199-6206
(9) Platz A, Egyhazi S, Ringborg U et al. Human cutaneous melanoma; a review of NRAS and BRAF mutation frequencies in relation to histogenetic subclass and body site. Mol Oncol 2008;1:395-405
(10) Cantwell-Dorris ER, O´Leary JJ, Sheils OM. BRAFV600E: implications for carcinogenesis and molecular therapy. Mol Cancer Ther 2011;10:385-394
(11) Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma. A multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 2012;380:358-365
(12) Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al. An update on BREAK-3, a phase III, randomized trial: dabrafenib vs dacarbazine (DTIC) in patients with BRAF V600E positive mutation metastatic melanoma (MM). J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 9013)
(13) Chapman PB, Hauschild A, Robert C, et al. Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Eng J Med 2011;364:2507-2516
(14) Long GV, Trefzer U, Davies MA et al. Dabrafenib in patients with Val600Glu or Val600Lys BRAF-mutant melanoma metastatic to the brain (BREAK-MB): a multicenter, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2012;13:1087-1095

Quelle: Fachpresse-Workshop "Onkologische Supportivtherapie und Onkologie" am 6. November 2013 in München
 
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