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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. April 2014

DKK 2014: Ponatinib als neue Therapieoption bei CML und Ph-positiver ALL

90% der Patienten mit chronisch myeloischer Leukämie (CML) haben ein verändertes Philadelphia-Chromosom mit BCR-ABL-Genfusion. In Deutschland erkranken pro Jahr ca. 1.200 Menschen an einer CML, das mittlere Alter bei Diagnosestellung beträgt 55-60 Jahre. Auch bei der akuten lymphatischen Leukämie (ALL) ist das Philadelphia-Chromosom, das mit dem BCR-ABL-Fusionsgen ursächlich an der Entstehung der Ph+ALL beteiligt ist, die häufigste Genaberration. Standardbehandlung ist die Therapie mit Tyrosinkinase-Inhibitoren: Imatinib, gefolgt von Dasatinib oder Nilotinib. Die häufigste Ursache einer TKI-Resistenz sind weitere BCR-ABL-Mutationen wie z.B. T315I oder Genamplifizierungen. "Für Patienten mit dieser Mutation und mit fehlendem Ansprechen auf andere TKI bietet Ponatinib eine neue Therapieoption", sagte Prof. Andreas Hochhaus, Jena, im Rahmen des DKK in Berlin.

"Von 12.000 CML-Patienten pro Jahr in Deutschland werden gerade mal 250 in Studien behandelt", sagt Prof. Andreas Hochhaus, Jena. Mit der Zulassung von Imatinib hatten 84% der Patienten die Chance, 10 Jahre und länger zu überleben. Begrenzt wird diese positive Entwicklung jedoch vom Auftreten von Resistenzen: Patienten mit T315I-Mutation leben bisher median 2 Jahre, sagte Hochhaus. Dabei ist nicht klar, wie viele Patienten diese Mutation entwickeln. "Leider ist die CML-Therapie in Deutschland als einzigem europäischen Land dezentral angelegt. Wichtig wäre die Zusammenarbeit universitärer Einrichtungen mit Niedergelassenen zur Behandlung großer Patientengruppen, um Wissen zu bündeln."

In die Ponatinib-Zulassungsstudie wurden Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) und Philadelphia-Chromosom positiver akuter lymphatischer Leukämie (Ph+ALL) eingeschlossen, bei denen entweder eine T315I-Mutation vorlag oder die resistent bzw. intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib waren oder für die Imatinib keine geeignete Therapieoption war. Die Ansprechraten, die unter Ponatinib (ICLUSIG®) erzielt wurden, lagen deutlich höher als die, die in der vorherigen Therapielinie erreicht worden waren, bevor die Patienten in die Studie eingebracht wurden. So lag das MMR unter Ponatinib in der Zulassungsstudie bei CP-CML Patienten (CP=chronische Phase) bei 34%, während das Ansprechen dieser Patienten in der vorangegangenen Therapielinie nur bei 3% lag.

Insgesamt weist Ponatinib, das einmal täglich oral gegeben wird in einer Startdosis von 45 mg (reduzierbar auf 30 mg), ein gut handhabbares Toxizitätsprofil auf und wurde in die 2013 aktualisierten ELN-Leitlinien aufgenommen, sagte Hochhaus. Die Zahl der arteriellen und venösen thrombotischen Ereignisse bei mit Ponatinib behandelten Patienten hat in der langfristigen Nachverfolgung der laufenden klinischen Phase-I- und Phase-II-Studien allerdings zugenommen. Dazu gehören kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere vaskuläre unerwünschte Ereignisse und venöse thrombotische Ereignisse. Ponatinib sollte daher bei Patienten mit Herzinfarkt oder Schlaganfall in der Vorgeschichte nicht verwendet werden, es sei denn, dass der mögliche Nutzen einer Behandlung das potenzielle Risiko überwiegt. Der kardiovaskuläre Status des Patienten sollte untersucht und kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten aktiv behandelt werden, bevor eine Behandlung mit Ponatinib begonnen wird. Die Patienten sollten auf Anzeichen von Gefäßverschlüssen oder Thromboembolien überwacht werden, und die Ponatinib-Behandlung sollte beendet  werden, wenn entsprechende Anzeichen vorliegen.

Zulassungsstatus in USA und Europa ist unterschiedlich

Die FDA-Zulassung im Dezember 2012 erfolgte bereits 4 Wochen, nachdem die Daten der Phase-I publiziert waren, sagte Dr. Christian Hosius, Frankfurt. Eine Nebenwirkung des Medikaments können Gefäßverschlüsse sein, daher grenzte die FDA die Indikation ein auf Erwachsene mit T315I-positiver CML in jeder Phase und T315Ι-positiver Ph+-ALL, für die keine andere TKI-Therapie indiziert ist.

In Europa ist Ponatinib zugelassen für die CML in jeder Phase, wenn Resistenz gegen Dasatinib bzw. Nilotinib vorliegt, Imatinib keine Option ist, sowie für T315Ι-positive Ph+-ALL bei Behandlungsresistenz/Intoleranz gegenüber Dasatinib und Nichteignung von Imatinib, "also als Drittlinientherapie, da Dasatinib erst für die Behandlung nach Imatinib zugelassen ist", erklärte Hosius. Tritt jedoch in einer Behandlungsphase bei Patienten eine T315Ι-Mutation auf, ist sofort eine Therapie mit ICLUSIG® indiziert.

ab

Literaturhinweis:
Cortes J, Kim DW, J Pinilla-Ibarz, et al. A Phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia Chromosome-Positive Leukemias.
NEJM. 2013; 396:1783-96

Quelle: Ariad_Pressekonferenz "Iclusig erhält beschleunigte Zulassung zur Therapie Chronischer Myeloischer Leukämie und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter lymphatischer Leukämie", im Rahmen des DKK, Berlin, 21.2.14
 
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