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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Februar 2014

DKK 2014: Multikinase-Inhibitor Regorafenib schließt Therapielücke bei mCRC

Das im August 2013 in Europa zugelassene Regorafenib (Stivarga®) ist neben Sorafenib (Nexavar®) und Radium-223-dichlorid (Xofigo®) eines von drei wichtigen onkologischen Therapeutika von Bayer HealthCare Deutschland. Regorafenib ist der erste und einzige Multi-Kinase-Inhibitor, der das Überleben von vorbehandelten Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) nach Standardtherapien signifikant verlängert. Daher wurde das Präparat bereits 2012 in den Leitlinien der ESMO1 für diese Indikation empfohlen. Auf einem Symposium im Rahmen des 31. Deutschen Krebskongresses erläutert Prof. Dr. med. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim, neue Daten zu Regorafenib beim mCRC sowie gastrointestinalen Stromatumoren (GIST).

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Die Einführung neuer Therapieregime zur Behandlung des mCRC hat in den letzten Jahren zu einer deutlichen Verlängerung des Gesamtüberlebens der Patienten geführt. Nach dem Versagen mehrerer Standardtherapien bestand jedoch bisher ein Mangel an weiteren wirksamen Behandlungsmöglichkeiten, die sich viele Patienten wünschen. "Mit Regorafenib steht den Patienten nun erstmals eine orale Therapie zur Verfügung, wobei die Patienten unabhängig von ihrem KRas Mutationsstatus von dem neuen Wirkstoff profitieren", sagt Hofheinz. Seine Wirksamkeit beruht auf dem dreifachen Wirkmechanismus, bei dem die Proliferation und Angiogenese des Tumors sowie seine Interaktionen mit dem Stroma gehemmt werden (2,3).

CORRECT-Studie belegt Effektivität und Verträglichkeit

Regorafenib ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit mCRC, die zuvor mit verfügbaren Standardtherapien behandelt wurden oder die für diese nicht geeignet sind. Diese Therapien umfassen Fluoropyrimidin-basierte Chemotherapie, eine Anti-VEGF-Therapie und eine Anti-EGFR-Therapie (3). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen der multizentrischen, randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie CORRECT, die 760 standardmäßig vorbehandelte Patienten mit mCRC einschloss (4). In Verbindung mit einer bestmöglichen Supportivtherapie (BSC) erhielten sie entweder Placebo oder täglich 160 mg Regorafenib oral. Im Vergleich zu Placebo verlängerte Regorafenib das mediane Gesamtüberleben (OS) um 1,4 Monate (6,4 vs. 5,0 Monate), was einer signifikanten Reduktion des Mortalitätsrisikos um 23% entspricht (HR 0,77, 1-seitiger p-Wert=0,0052). Auch im Hinblick auf das progressionsfreie Überleben (PFS) war Regorafenib der Placebo-Behandlung mit einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 51% signifikant überlegen (HR 0,49, 1-seitiger p-Wert <0,0001). Mit einer Krankheitsstabilisierung bei 41% der Patienten im Regorafenib-Arm waren diese der Placebogruppe mit nur 14,9% deutlich überlegen. Die Verträglichkeit war ebenfalls gut, was sich in der geringen Studienabbruchrate von 8,2% unter Regorafenib gegenüber 1,2% unter Placebo zeigte. Die Nebenwirkungen traten zumeist in den ersten zwei Wochen des ersten Zyklus auf, stabilisierten sich über die Zeit und waren durch präventive und supportive Pflegemaßnahmen sowie engmaschiges Monitoring gut handhabbar (3,4)

Verlängertes Leben bei adäquater Verträglichkeit

Den Nutzen der Therapie mit Regorafenib erläutert Hofheinz anhand der Kasuistik eines 73-jährigen Mannes mit mCRC und KRas-Wildtyp, der 2010 nach Resektion von Sigma und Lebermetastasen eine adjuvante Therapie erhalten hatte. Im März 2011 zeigten sich erneut Metastasen in der Leber, woraufhin eine Behandlung mit FOLFIRI und Cetuximab erfolgte, die zu einer partiellen Remission führte. Nach erneuter Progression wurde die Therapie auf FOLFOX plus Bevacizumab umgestellt, was eine Krankheitsstabilisierung ermöglichte. "Als die Erkrankung wieder fortschritt, standen uns keine weiteren evidenzbasierten Therapieoptionen zur Verfügung", sagt Hofheinz. "Deshalb setzten wir bei diesem Patienten Regorafenib im Rahmen des Early Access Programs (EAP) ein. Aufgrund der positiven Studiendaten wurde Regorafenib bereits zu diesem Zeitpunkt vor der Zulassung in den aktualisierten ESMO-Leitlinien1 empfohlen." Unter der Behandlung stabilisierte sich die Erkrankung, wobei sich Leberwerte und Tumormarker verbesserten. Der Patient vertrug Regorafenib gut, so dass lediglich im Zyklus 1 eine Dosisreduktion auf täglich 120 mg aufgrund einer Grad 3-Diarrhoe notwendig war. Weitere Nebenwirkungen waren Anorexie, Heiserkeit und Fatigue vom Grad 1. Nach mehr als fünf Monaten Regorafenib-Therapie kam es Ende November 2012 erneut zur Progression, so dass der Patient im Februar 2013 verstarb. "Mit Hilfe der beiden Standardtherapien und dem Einsatz von Regorafenib konnten wir jedoch die Erkrankung über mehr als 20 Monate kontrollieren und das Leben des Patienten deutlich verlängern", bilanziert Hofheinz.

Weitere Studien beim mCRC: RECORA und COAST

Gegenwärtig wird Regorafenib beim mCRC u. a. in der im Dezember 2013 angelaufenen nicht-interventionellen Phase-IV-Studie RECORA5 untersucht, mit der Daten zur Wirksamkeit und Verträglichkeit im klinischen Alltag erhoben werden. In einer Phase-IIIStudie COAST (6) wird zudem die adjuvante Gabe von Regorafenib nach der kurativen Resektion von Lebermetastasen gegen Placebo verglichen. "Hierbei wird die Behandlung bis zu zwei Jahre lang bzw. bis zum Auftreten eines Rezidivs oder inakzeptabler Toxizität fortgesetzt", erläutert Hofheinz. Primärer Endpunkt dieser Studie ist das krankheitsfreie Überleben.

GRID-Studie: Regorafenib auch bei GIST hochwirksam

Darüber hinaus zeigte die multizentrische, randomisierte Phase-III-Studie GRID (n=199), dass der Wirkstoff auch bei metastasierten gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) nach dem Versagen von Imatinib und Sunitinib wirksam ist. Hierbei ermöglichte Regorafenib plus BSC gegenüber Placebo plus BSC eine signifikante Verlängerung des PFS um 3,9 Monate (4,8 vs. 0,9 Monate; 1-seitiger p-Wert <0,0001) (7). "Dies entspricht einer Reduktion des Risikos für Progression oder Tod um 73% und somit einem Evidenzlevel von I", so Hofheinz abschließend. Bayer hat die Zulassung für Regorafenib zur Behandlung von gastrointestinalen Stromatumoren (GIST) im September 2013 in der EU beantragt.

Literaturhinweise:
(1) Schmoll H. J. et al. Annals of Oncology 2012; 23: 2479-2516
(2) Wilhelm SM et al. Int J Cancer. 2011;129(1):245-55
(3) Fachinformation Stivarga®, Stand August 2013
(4) Grothey A et al. Lancet. 2013; 381(9863):303-12
(5) www.clinicaltrials.gov.,Study NCT01959269
(6) www.clinicaltrials.gov.,Study NCT01939223
(7) Demetri G., et al. Lancet. 2013;381:295-302

Quelle: Symposium "Mehr als Aspirin – Bayer in der Onkologie" anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses am 21.02.2014 in BerlinBayer Vital GmbH
 
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