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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. März 2014

DKK 2014: Immunonkologische Therapieansätze - Ipilimumab und Nivolumab bei verschiedenen Tumorentitäten

Die fast 100-jährige Tradition der Immunonkologie hat nun die Phase erreicht, in der die Erkenntnisse der Wissenschaft in die Patientenversorgung überführt werden können. Beim malignen Melanom hat dieser Transfer durch die Zulassung des Anti-CTLA-4-Antikörpers Ipilimumab bereits stattgefunden, aber auch für andere Tumorentitäten werden immunonkologische Therapiemöglichkeiten immer realistischer.

Checkpoint-Modifier wie der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab oder der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab ermöglichen die erste breit wirksame Immuntherapie bei soliden Tumoren. Im Gegensatz zur spezifischen Immuntherapie (z. B. durch Vakzinierung) wirken Immun-Checkpoint-Inhibitoren über die Hemmung der tumorinduzierten Immuntoleranz, indem sie zentrale Mechanismen der Immunsuppression hemmen. Dieser primär Antigen-unspezifische Ansatz führt zu einer generellen Immunaktivierung und in der Folge zu einer breiteren Wirksamkeit auch gegen genetisch sehr heterogene Tumorentitäten wie das maligne Melanom oder das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC). Besonders in fortgeschrittenen Stadien bestehen diese Malignome aus verschiedenen Tumorzellklonen, die eine jeweils unterschiedliche Immunreaktivität auslösen. Zur genetischen Heterogenität des Tumors kommen auch noch die individuellen Variationen im Immunsystem der Patienten. "Wir haben uns demzufolge gedanklich zu verabschieden von dem Melanom als Ganzem, sondern es ist hilfreich, von individuell unterschiedlichen Melanomen bei individuellen Patienten mit ihrem jeweils eigenen Genpool zu sprechen", erklärte Prof. Dr. Stephan Grabbe, Hautklinik der Johannes Gutenberg Universität in Mainz während seines Vortrages auf dem von Bristol-Myers Squibb gesponsorten Symposium "Immunonkologie: Potential und Herausforderung".

Während Anti-CTLA-4 vorwiegend im Bereich der Interaktion zwischen Antigen-präsentierender Zelle und T-Zelle wirkt, scheint Anti-PD-1 vorwiegend auf die Interaktion der Effektor-T-Zelle mit der Tumorzelle selbst zu wirken, da der Ligand PD-L1 auf den Tumorzellen exprimiert wird. CTLA-4 spielt eine Rolle in der Prägungsphase der T-Zell-Antwort, PD-1 in der Effektorphase der T-Zell-Antwort. 

Mit Ipilimumab (Yervoy®) hat Bristol-Myers-Squibb das erste zugelassene Immunonkologikum bereits in der klinischen Routine für die Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem (nicht resezierbarem oder metastasiertem) Melanom etabliert. Nach Ipilimumab als Proof of Concept beim malignen Melanom, v. a. in Bezug auf das Langzeitüberleben, lag es nahe, das Therapiekonzept der Immunonkologie auch auf andere Tumorentitäten zu übertragen, so Prof. Dr. Jürgen Wolf von der Klinik I für Innere Medizin am Centrum für Integrierte Onkologie der Uniklinik Köln.

So wird der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab in einem umfassenden Studienprogramm bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht. In der Phase-I-Studie wurden indikationsübergreifend (NSCLC, Melanom und Nierenzellkarzinom) hohe Ansprechraten (46%) bereits nach 8 Wochen erreicht. Bei 66% der Patienten hielt das Ansprechen um mehr als ein Jahr an. Auch Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC konnten von einem andauernden Ansprechen über die Dauer der Therapie hinaus profitieren. Die 2-Jahresüberlebensrate betrug in dieser Studie 32%. Dabei ist zu beachten, dass es sich bei dem Studienkollektiv um mehrfach vorbehandelte Patienten handelte mit etablierten Tumoren im Rezidiv, nicht mit minimal residual disease, die als prognostisch günstiger gilt.

Der immunonkologische Therapieansatz über eine Blockade der Interaktion zwischen PD-1 und seinen Liganden scheint außerdem bei verschiedenen Histologien zu wirken. Sowohl beim Plattenepithelkarzinom als auch beim Nicht-Plattenepithelkarzinom waren Ansprechraten zwischen 20 und 25% zu beobachten. Auch hier gibt es die ersten Daten für ein Langzeitüberleben: Bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom, für das bisher keine biologische Substanz zugelassen ist, wurde eine 2-Jahres-Gesamtüberlebensrate von 24% dokumentiert. Die gute Wirksamkeit in der frühen klinischen Evaluation hat auch dazu geführt, dass bereits dieses Jahr die ersten Studien mit Nivolumab in der First-line-Therapie anlaufen.

Sowohl für die Therapie mit Ipilimumab als auch mit Anti-PD-1-Antikörpern werden prädiktive Marker für die Patientenselektion einer immunonkologischen Therapie intensiv erforscht. Für PD-1-Inhibitoren könnte die Expression des Liganden PD-L1 auf den Tumorzellen ein mögliches Selektionskriterium darstellen, vor allem bei der Therapie des Lungenkarzinoms. So zeigen erste Untersuchungen eine Ansprechrate von 21% für das Gesamtkollektiv aller Patienten, während das Ansprechen bei PD-L1-positiven Bronchialkarzinomen 36% betrug. Jedoch sprachen immer noch 13% der PD-L1-negativen Tumore auf die PD-1-Blockade an. Stratifiziert man die Ansprechraten in Abhängigkeit von der Intensität der PD-L1-Expression, werden die Ergebnisse noch eindrucksvoller: So zeigen Patienten in der Gruppe mit der stärksten Expression eine Ansprechrate von 83% versus 23% im Gesamtkollektiv. Die Fallzahlen sind jedoch noch relativ klein.

Quelle: "Immunonkologie: Potential und Herausforderung". Symposium der Firma Bristol-Myers Squibb anlässlich des 31. Deutschen Krebskongresses, Berlin, 20. Februar 2014.
 
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