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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. März 2014

DKK 2014: Fortschritte für mCRPC-Patienten - Abirateronacetat bewährt sich im klinischen Alltag

Abirateronacetat (Zytiga®) war eines der ersten Medikamente, die die Prognose von Männern mit metastasiertem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) in letzter Zeit deutlich verbessern konnten. Seine Erstzulassung erfolgte vor rund 2,5 Jahren.* Seither ist der Androgen-Biosynthese-Hemmer weltweit bereits bei mehr als 80.000 Patienten zum Einsatz gekommen. Daher waren sich Experten auf einer Pressekonferenz anlässlich des Deutschen Krebskongresses 2014 einig, dass Abirateronacetat inzwischen ein bewährtes Präparat im Praxisalltag ist, für das Effektivität und Verträglichkeit der Phase-III-Studien in einer breiten Patientenpopulation bestätigt wurden. Von diesen Fortschritten profitieren im Behandlungsalltag allerdings noch längst nicht alle Patienten (1).

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Das Fünf-Jahres-Überleben von Prostatakarzinom-Patienten liegt in Deutschland heute zwar bei über 90%, doch von den insgesamt knapp 720.000 Betroffenen befinden sich rund 52.000 in einer palliativen Situation, weil sich bei ihnen bereits Metastasen entwickelt haben (mPCa) (2,3). Von ihnen sprechen schätzungsweise 27.000 Männer auf die beim mPCa übliche, konventionelle Androgendeprivationstherapie nicht mehr an. Bei ihnen ist aufgrund von Resistenzentwicklungen ein metastasiertes, kastrationsresistentes Prostatakarzinom (mCRPC) entstanden (3).

Für diese Gruppe, deren Prognose lange sehr schlecht war, steht seit einiger Zeit eine Reihe von innovativen Medikamenten zur Verfügung - zu ihnen gehört Abirateronacetat. Der Androgen-Biosynthese-Hemmer kann in zwei Situationen zum Einsatz kommen: Zum einen bei nicht oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten direkt nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, die rund 64% der mCRPC-Patienten ausmachen, und zum anderen nach Versagen der Chemotherapie, die vor allem symptomatischen mCRPC-Patienten empfohlen wird (3,4).*

Nach zwei, durch Janssen initiierten deutschsprachigen Internet-Umfragen aus dem Jahr 2013, an denen 120 bzw. 115 Ärzte aus dem Bereich Uroonkologie teilgenommen haben, erhält allerdings rund ein Drittel (27 bzw. 28%) der chemonaiven mCRPC-Patienten keine medikamentöse Therapie (1). "Dabei hat eine aktuelle Analyse der Zulassungsstudie gezeigt, dass Abirateronacetat nach Versagen der Androgendeprivationstherapie vermutlich sogar möglichst früh im Rahmen der Indikation zum Einsatz kommen sollte", hob Prof. Dr. Kurt Miller, Berlin, hervor.

Abirateron: Besseres Ansprechen bei frühem Beginn

Miller bezieht sich auf eine Post-hoc-Analyse der Phase-III-Studie COU-AA-302, in der 1.088 nicht oder mild symptomatische mCRPC-Patienten, bei denen nach Versagen der Androgendeprivationstherapie eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert war, - jeweils in Kombination mit Prednison/Prednisolon - Abirateronacetat oder Placebo erhalten hatten (Abirateron vs. Placebo) (5). Nach einem Follow-up von im Median 27,1 Monaten lag das mediane Gesamtüberleben bei 35,3 (Abirateron) vs. 30,1 (Placebo) Monaten (Hazard Ratio (HR) 0,79, p=0,0151), so dass sich das relative Risiko zu versterben um 21% reduzierte. Es zeigte sich ein starker Trend für eine Überlegenheit von Abirateron, doch der Unterschied erreichte nicht das für die Interimsanalyse vorgegebene Signifikanzniveau von p=0,0035 (5).

In der genannten Post-hoc-Analyse der Studie wurde die Signifikanz allerdings in einer Subgruppe erzielt: 560 Patienten, die zu Beginn einen niedrigen PSA-Wert (<114 ng/ml) und keine tumorbedingten Schmerzen (Brief Pain Inventory Short Form, Frage 3: Score 0-1) hatten, bildeten die sog. Günstige-Prognose-Gruppe. Die übrigen 528 Patienten gehörten der sog. Ungünstige-Prognose-Gruppe an (6). In der Günstige-Prognose-Gruppe reduzierte Abirateron gegenüber Placebo die Sterblichkeit signifikant um fast 40% (HR 0,608), der p-Wert betrug 0,0016 (6). Nach 36 Monaten lebten in dieser Gruppe unter Abirateron noch etwa 70% der Männer (6).

Die signifikante Überlegenheit von Abirateron bestätigte sich sowohl in der Gesamt- als auch in der Günstige-Prognose-Gruppe für den zweiten koprimären Endpunkt, das radiologisch progressionsfreie Überleben (rPFS), sowie alle sekundären Endpunkte, d.h. die mediane Zeit bis zur Progression des ECOG-Performance-Status, bis zur Progression des PSA-Wertes, bis zum Beginn der Opiattherapie und bis zum Beginn der Chemotherapie (je p<0,05) (5,6). So benötigten in der Günstige-Prognose-Gruppe unter Abirateron nach 36 Monaten etwa 55% der Männer noch keine Chemo- und etwa 60% noch keine Opiattherapie (6).

In der Ungünstige-Prognose-Gruppe profitierten die Patienten auch hinsichtlich des rPFS und der für ihre Lebensqualität wichtigen Endpunkte Zeit bis zur PSA-Progression, bis zum Beginn der Opiattherapie und bis zum Beginn der Chemotherapie signifikant von Abirateron (je p<0,01) (6). Die Mortalität senkte Abirateron in dieser Gruppe allerdings nicht (HR 0,966, p=0,7776) (6). Das spreche dafür, Abirateron beim mCRPC nach Versagen der Androgendeprivationstherapie bereits anzuwenden, wenn der Patient noch keine tumorbedingten Schmerzen und einen niedrigen bis mäßig erhöhten PSA-Wert habe, so das Fazit von Miller (6).

Früher Einsatz von Abirateron aufgrund von Resistenzentwicklungen?

Auch aktuelle Überlegungen zur Resistenzentwicklung sprechen womöglich dafür, Abirateron beim mCRPC nach Versagen der Androgendeprivationstherapie im Rahmen der Indikation in der Erstlinie einzusetzen, um im Sinne einer Sequenztherapie möglichst viele Wirkstoffe nacheinander einsetzen zu können.* So gibt es nach heutigen Modellvorstellungen verschiedene Möglichkeiten, wie sich die Androgenrezeptor-Signalkaskade an die systemische Therapie im metastasierten Stadium anpasst (7,8). Auf die konventionelle Androgendeprivationstherapie kann der Tumor beispielsweise mit einer intrakrinen Androgenproduktion reagieren und so sein Wachstum wieder stimulieren (7,8). Diese lässt sich mit Hilfe von Abirateron unterdrücken, das die Androgenproduktion - im Sinne einer Androgeneliminationstherapie - in den Hoden, den Nebennieren und dem Tumorgewebe selbst inhibiert (4,7,8).

In einer weiteren Stufe kann der Androgenrezeptor seine Ligandenabhängigkeit verlieren und durch andere Liganden als Androgen aktiviert werden (7,8). Hier scheint es vielversprechender zu sein, nachgeschaltete Schritte der Androgenrezeptor-Signalkaskade zu blockieren, etwa die Bindung des aktivierten Androgenrezeptors an die DNA (8). Der Androgenrezeptor-Signalweg-Inhibitor Enzalutamid unterdrückt beispielsweise die Signalkaskade, indem er nicht nur die Bindung von Androgen an den Rezeptor, sondern zudem die Translokation aktivierter Rezeptoren in den Zellkern und dessen Bindung an die DNA inhibiert (9). Die Chemotherapie kann schließlich auch dann noch zum Einsatz kommen, wenn das Prostatakarzinom völlig unabhängig von der Androgenrezeptor-Signalkaskade wächst (7).

Abirateron: Gute Option für die Erst- und Zweitlinie

Die Langzeitverträglichkeit von Abirateron wurde inzwischen ebenfalls anhand der COU-AA-302 gezeigt (10). In der Studie nahm die Häufigkeit von Nebenwirkungen unter Abirateronacetat plus Prednison/Prednisolon selbst bei einer Behandlungsdauer von >24 Monaten nicht zu. "Die gute Verträglichkeit von Abirateron bestätigt sich auch im Behandlungsalltag. Im Vordergrund stehen mineralkortikoide Nebenwirkungen, wie Hypertonie, Ödeme oder Hypokaliämie, die sich gut behandeln lassen", betonte Prof. Dr. Johannes Wolff, Viersen. "Inzwischen wurden mehr als 80.000 Patienten weltweit behandelt", fügte er hinzu. Nach Angaben von Wolff kommt Abirateron bei mCRPC-Patienten heute immer häufiger in der Erstlinie, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie zum Einsatz.* Insbesondere für Patienten, die bei Auftreten des mCRPC zunächst eine Chemotherapie erhalten hatten, sei Abirateron jedoch ebenfalls eine wichtige Option für eine spätere Therapielinie, ergänzte er.*
 
* Abirateronacetat (Zytiga®) ist indiziert mit Prednison oder Prednisolon (4):
-  zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Verlauf der Erkrankung nach Versagen der Androgenentzugstherapie, bei denen eine Chemotherapie noch nicht klinisch indiziert ist.
-  zur Behandlung des metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinoms bei erwachsenen Männern, deren Erkrankung während oder nach einer Docetaxel-haltigen Chemotherapie progredient ist.
 
Literaturhinweise:
(1) Im Auftrag von Janssen durchgeführte Internet-Umfrage, Wellen 1 und 2 2013
(2) Krebs in Deutschland 2009/2010. Häufigkeiten und Trends. 9. Ausgabe. Robert Koch-Institut (Hrsg) und die Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. (Hrsg). Berlin, 2013
(3) Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga®), Modul 3 A. Stand 14.01.2013: www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/60/
(4) Aktuelle Fachinformation Zytiga®
(5) Rathkopf DE, et al. Updated interim analysis (IA) of COU-AA-302, a randomized phase III study of abiraterone acetate (AA) in patients (pts) with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy. J Clin Oncol 2013;31(Suppl 6): Abstract 5
(6) Dossier zur Nutzenbewertung gemäß § 35a SGB V: Janssen-Cilag GmbH, Abirateronacetat (Zytiga®), Modul 4 A. Stand 14.01.2013: www.g-ba.de/informationen/nutzenbewertung/60/
(7) Logothetis CJL, et al. Molecular Classification of Prostate Cancer Progression: Foundation for Marker-Driven Treatment of Prostate Cancer. Cancer Discovery 2013;3:849-861
(8) Nelson PS, et al. Molecular States Underlying Androgen Receptor Activation: A Framework for Therapeutics Targeting Androgen Signaling in Prostate Cancer. J Clin Oncol 2012;30(6):644-6
(9) Fachinformation Xtandi®, Stand Juni 2013
(10) Rathkopf D et al. Long-term safety and efficacy analysis of abiraterone acetate (AA) plus prednisone (P) in metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC) without prior chemotherapy (COU-AA-302). ASCO 2013; Abstract 5009 (Poster Presentation)

Quelle: Janssen-Cilag
 
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