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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. November 2013

DGVS: Octreotid LAR und Everolimus haben hohen Stellenwert im NEN-Therapiealgorithmus

Gemäß internationaler Leitlinien haben Octreotid LAR (Sandostatin® LAR®-Monatsdepot) und Everolimus (Afinitor®) einen hohen Stellenwert im Therapiealgorithmus von NENA (1,2,3). So empfehlen die ENETSB-Konsensus-Leitlinien Octreotid LAR als antiproliferative Therapie mit höchster Evidenz bei funktionell aktiven und inaktiven metastasierten, nicht resektablen, hochdifferenzierten NETC des Mitteldarms G1/G2D, (1). Basis hierfür sind die Ergebnisse der PROMIDE-Studie (7). In dieser verlängerte Octreotid LAR 30 mg bei therapienaiven Patienten mit gut differenzierten, metastasierten Mitteldarm-NET G1/G2 signifikant die mediane Zeit bis zum Auftreten eines Progress (TTP; p=0,000072) (7). Zudem zeigt eine aktuelle Langzeitauswertung, dass Octreotid LAR bei Patienten mit metastasierten Mitteldarm-NET und geringer (≤10%) hepatischer Tumorlast das Sterberisiko um 44% gegenüber Placebo reduzierte (p=0,1414). Dies ging mit einem positiven klinischen Trend für ein längeres Gesamtüberleben (OS) einher (4).

Dazu Prof. Bojunga, Frankfurt am Main, auf einer Presseveranstaltung im Rahmen des diesjährigen DGVSF: "Die nachgewiesene signifikante Verlängerung der Zeit bis zum Progress und der positive Trend für ein längeres Gesamtüberleben bei niedriger hepatischer Tumorlast sprechen bei Patienten mit metastasierten Mitteldarm-NET für einen frühzeitigen Behandlungsbeginn mit Octreotid LAR".

Der Stellenwert des mTOR-Inhibitors Everolimus im NEN-Therapiealgorithmus basiert auf den Ergebnissen der RADIANTG-3-Studie. In dieser verlängerte Everolimus bei Patienten mit metastasierten progredienten pankreatischen NET (pNET) G1/G2 signifikant das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) auf mehr als das Doppelte vs. Placebo (p<0,001) (5). Dabei verbesserte Everolimus das mediane PFS auch signifikant bei Chemotherapie-naiven Patienten (vs. Placebo; p<0,001) (6). Hierzu Professor Spitzweg, München, im Rahmen der Veranstaltung: "Kommt es bei Patienten mit metastasierten pankreatischen NET zu einem Progress, ist nach den ENETS-Guidelines die Chemotherapie nach wie vor Therapie der ersten Wahl, insbesondere bei hoher Tumorlast mit hohem Remissionsdruck. Im Einzelfall kann Everolimus jedoch auch für die  Erstlinientherapie als Alternative zur Chemotherapie in Erwägung gezogen werden. Die derzeitige Studienlage erlaubt keine Aussage zur optimalen Reihenfolge der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen, wie Chemotherapie, Everolimus, Sunitinib, lokal-ablative Verfahren sowie Radiorezeptortherapie. Daher ist die individuelle Therapieoptimierung im interdisziplinären Team, optimalerweise im Rahmen interdisziplinärer Tumorboards, anzustreben."

Octreotid LAR: Signifikante TTP-Verlängerung und positiver Trend für längeres OS

Die PROMID-Studie zeigte bereits 2009, dass das Somatostatin-Analogon Octreotid LAR 30 mg bei therapienaiven Patienten mit gut differenzierten, metastasierten Mitteldarm-NET die mediane TTP signifikant von 6,0 auf 14,3 Monate verlängert (HRH=0,34; 95%-KII: 0,20-0,59; p=0,000072). Für Patienten mit geringer (≤10%) hepatischer Tumorlast ergab sich sogar eine signifikante Verlängerung der TTP unter Octreotid LAR 30 mg auf annähernd das Vierfache von 7,2 auf 27,1 Monate (HR=0,26; 95%-KI: 0,14-0,49; p ≤ 0,0001) (7).

Die aktuellen Langzeitdaten der PROMID-Studie beruhen auf mindestens einmal jährlichen Nachuntersuchungen bis einschließlich Januar 2013. Diese zeigen für die Behandlung mit Octreotid LAR bei Patienten mit niedriger (≤10%) hepatischer Tumorlast eine Reduktion des Sterberisikos um 44%, was mit einem positiven klinischen Trend für ein längeres OS einherging (OS noch nicht erreicht vs. 80,5 Monate unter Placebo, p=0,1414; HR=0,56; 95%-KI: 0,25-1,23). Zudem waren die Überlebensraten in der Subgruppe der Patienten mit initial niedriger (≤10%) hepatischer Tumorlast signifikant höher als bei Patienten mit initial hoher (>10%) hepatischer Tumorlast (p=0,0017). Das mediane OS für alle Patienten betrug 85,0 Monate. Für die initial im Octreotid LAR-Arm eingeschlossenen Patienten (n=42) war das mediane OS noch nicht erreicht, für Betroffene unter Placebo (n=43) liegt dieses bei 83,7 Monaten (p=0,5906; HR=0,85; 95%-KI: 0,46-1,56) (4).

Basierend auf den PROMID-Daten empfehlen die aktuellen ENETS-Leitlinien Octreotid LAR als First-Line-Therapie sowohl bei funktionell aktiven als auch bei inaktiven, metastasierten, nicht resektablen, hochdifferenzierten NET G1/G2 des Mitteldarms (1). Auch die aktuellen ESMOJ-Leitlinien sprechen sich bei progredienten funktionell aktiven und inaktiven NET G1/G2 des Mitteldarms für eine antiproliferative First-Line-Therapie mit Octreotid LAR aus (2).

Everolimus: Signifikante Verlängerung des PFS auch in der Erstlinie

Bei Patienten mit metastasierten progredienten pNET G1/G2 verlängerte der mTOR-Inhibitor Everolimus signifikant das mediane PFS von 4,6 auf 11,0 Monate im Vergleich zu Placebo (HR=0,35; 95%-KI: 0,27-0,45; p<0,001). Dies zeigen die Ergebnisse der Zulassungsstudie RADIANT-3 (5). Einer Subgruppenanalyse zufolge ergab die Therapie mit Everolimus auch bei Chemotherapie-naiven Patienten eine signifikante Verlängerung des medianen PFS von 5,4 auf 11,4 Monate im Vergleich zu Placebo (HR=0,42; 95%-KI: 0,29-0,60; p<0,001) (6). Darüber hinaus bestätigt eine zweite Subgruppenanalyse, dass Everolimus das mediane PFS unabhängig von einer vorherigen Chemotherapie signifikant verlängerte (p<0,0001) (8).

So empfehlen die aktuellen ENETS-Guidelines Everolimus bei progredienten, fortgeschrittenen, nicht resektablen G1/G2-NET des Pankreas nach Versagen der Chemotherapie sowie in ausgewählten Fällen als Erstlinientherapie alternativ zur lokoregionären Therapie oder bei Kontraindikation einer Chemotherapie (1). Die ESMO-Leitlinie sieht in Everolimus eine Option für die Therapie von nicht resektablen, metastasierten G1/G2-NET des Pankreas (2). Und die Leitlinie des NCCNK empfiehlt Everolimus in dieser Indikation gleichberechtigt zu anderen Optionen, wie der Chemotherapie (3). Die Entscheidung, mit welcher Therapie in der Erstlinie begonnen wird, sollte stets anhand der individuellen Situation des Patienten getroffen werden. Der orale mTOR-Inhibitor zeichnet sich durch ein gut beherrschbares Sicherheitsprofil und eine einfache orale Anwendung aus (5).

A: NEN: Neuroendokrine Neoplasien (Oberbegriff).
B: ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society.
C: NET: Neuroendokrine Tumoren.
D: Nach der WHO-Klassifikation von 2010 werden NEN unterteilt in hochdifferenzierte Tumoren (NET G1/G2, sehr selten G3) sowie in niedrigdifferenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC, G3).
E: PROMID: Placebo-Controlled, Double-Blind, Prospective Randomized Study of the Effect of Octreotide LAR in the Control of Tumor Growth in Patients with Metastatic Neuroendocrine MIDgut Tumors.
F: DGVS: Deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten.
G: RADIANT: RAD001 In Advanced Neuroendocrine Tumors.
H: HR: Hazard Ratio.
I: KI: Konfidenzintervall.
J: ESMO: European Society for Medical Oncology.
K: NCCN: National Comprehensive Cancer Network.

Literaturhinweise:
(1) Pavel M et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinol 2012; 95:157-176.
(2) Öberg K et al.: ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology 2012; 23 (Suppl.7): vii124-vii130.
(3) NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology. Neuroendocrine Tumors. V2 2013.
(4) Arnold R et al.: Placebo controlled, double blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors (PROMID): Results on long-term survival. J Clin Oncol. 2013; 31 (Suppl. Abstr. #4030), Oral presentation. Clinical trial information: NCT00171873.
(5) Yao JC et al.: Everolimus for advanced pancreatic neuroendocrine tumors. New Eng J Med 2011; 364:514 523.
(6) Pommier RF et al.: Impact of prior chemotherapy on progression-free survival in patients with advanced  pancreatic neuroendocrine tumors (pNET): Results from the RADIANT-3-trial. J Clin Oncol 2011; 29  (Suppl. Abstr. #4103).
(7) Rinke A et al.: PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors: a report from the PROMID Study Group. J Clin Oncol. 2009; 27(28):4656-4663.
(8) Lombard-Bohas C et al.: Efficacy and safety of Everolimus in patients with advanced low- or intermediate-grade pancreatic neuroendocrine tumors previously treated with chemotherapy: RADIANT-3 subgroup analysis. 2013; 31 (Suppl. 4):224.

Quelle: Novartis Oncology "Jahrestagung der DGVS: Hoher Stellenwert für Novartis-Medikamente Octreotid LAR und Everolimus im NEN-Therapiealgorithmus", DGVS, 11.09.-14.09.2013, Nürnberg
 
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