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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. November 2015

DGU 2015: Neue S3-Leitlinie Nierenzellkarzinom empfiehlt Sunitinib, Temsirolimus und Axitinib als Standards mit höchster Evidenz

Die erste deutsche evidenz-und konsensbasierte S3-Leitlinie zum Nierenzellkarzinom „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“ der federführenden Fachgesellschaften DGU (Deutsche Gesellschaft für Urologie) und DGHO (Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie) wurde im Rahmen des diesjährigen DGU-Kongresses in Hamburg veröffentlicht. „Warum ist die Leitlinie so bedeutsam?“ Mit dieser Frage eröffnete Prof. Dr. Jan Roigas, Chefarzt der Vivantes Klinika für Urologie am Urban sowie im Friedrichshain in Berlin und beteiligt an der Erstellung der S3-Leitlinie, das Fachpressegespräch von Pfizer Oncology.

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Das Ziel dieser Leitlinie ist, den differenzierten klinischen Einsatz der verfügbaren Substanzen zu ermöglichen, konkrete Handlungsanweisungen zu geben, Ordnung in den Therapiealltag zu bringen und einheitliche Standards zu schaffen. Der Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) Sunitinib (Sutent®) ist Standard in der Erstlinienbehandlung und wird in der S3-Leitlinie mit dem höchsten Empfehlungsgrad und Evidenz-Level empfohlen. Ebenfalls als Standard bestätigt werden in der Erstlinie bei Patienten mit ungünstigem Risikoprofil der mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Torisel®) und in der Zweitlinientherapie der TKI Axitinib (Inlyta®) (1). „Bestehende Leitlinien sind oft sehr allgemein gehalten und berücksichtigen die Unterschiede in nationalen Gesundheitssystemen nicht“, erläutert Prof. Roigas. „Außerdem wird die Therapie des mRCC immer individueller und interdisziplinärer. Von den Fachgesellschaften getragene Leitlinien können und sollen bei der Therapieentscheidung helfen“, bestätigt auch PD Dr. Manfred Johannsen, als niedergelassener Urologe in Berlin ebenfalls beteiligt an der Erstellung der S3-Leitlinie, in Hamburg. Die Bewertung der wissenschaftlichen Evidenz der Therapien des mRCC erfolgte für die S3-Leitlinie nicht durch die Experten selbst, sondern primär durch ein externes unabhängiges Institut.

Der Wirkstoff Sunitinib ist eine langjährig etablierte Therapie in der Behandlung des mRCC und wird aufgrund der überzeugenden Datenlage von den Fachgesellschaften EAU und ESMO als Erstlinientherapie in den internationalen Leitlinienempfohlen (2,3). Nun bestätigt auch die erste deutsche S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“ Sunitinib als Standardtherapie in der Erstlinie. Mit dem höchsten Empfehlungsgrad A und Evidenz-Level 1++ soll Sunitinib (neben Pazopanib und Bevacizumab plus Interferon (IFN)) bei Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasiertem klarzelligem Nierenzellkarzinom und niedrigem oder intermediärem Risiko verwendet werden, heißt es in der zum DGU-Kongress veröffentlichten Leitlinie. Beleg für diese Empfehlung ist unter anderem die Phase-III-Zulassungsstudie: Nach Motzer et al. konnte das mediane progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt) unter Sunitinib vs. IFN-α mehr als verdoppelt werden (11,0 vs. 5,0 Monate; HR=0,539 [95 %-KI: 0,451-0,643]; p<0,001). Das mediane Gesamtüberleben (OS, sekundärer Endpunkt) konnte unter Sunitinib um 4,6 Monate verlängert werden und betrug 26,4 Monate im Sunitinib-Arm gegenüber 21,8 Monate in der IFN-α-Gruppe (HR=0,821 [95 %-KI: 0,673-1,001]; p=0,051) (4).

Für Patienten mit einem ungünstigen Risikoprofil empfiehlt die S3-Leitlinie mit dem Empfehlungsgrad A und dem Evidenz-Level 1+ ausschließlich den mTOR-Inhibitor Temsirolimus in der Erstlinie (1). Derzeit liegen für keinen anderen Wirkstoff Phase-III-Daten für Hochrisikopatienten vor. Im Rahmen der entsprechenden Zulassungsstudie konnte das Gesamtüberleben unter Temsirolimus signifikant verlängert werden: im Median um 10,9 Monate vs. 7,3 Monate unter INF-α (HR=0,73 [95 %-KI: 0,58-0,92]; p=0,008) (5).

Axitinib – Höchster Empfehlungsgrad für die Zweitlinientherapie

Für den Fall, dass die Erstlinientherapie keine Wirksamkeit (mehr) zeigt oder diese vom Patienten trotz adäquatem Therapiemanagement nicht vertragen wird, sind für die Weiterbehandlung des mRCC in der Zweitlinie weitere effektive Medikamente verfügbar (2,3). Nach vorangegangener Behandlung mit Sunitinib oder Zytokinen soll gemäß den aktuellen S3-Leitlinien Axitinib verwendet werden. „Hierbei handelt es sich um eine starke Empfehlung aufgrund eines sehr hohen Evidenz-Levels“, kommentierte Prof. Roigas die Formulierung der neuen S3-Leitlinie, die Axitinib mit dem Empfehlungsgrad A und Evidenz-Level 1+ angibt (1). Grundlage dieser Therapieempfehlung ist die AXIS-Studie (AXItinib versus Sorafenib in advanced renal cell carcinoma), die Axitinib und Sorafenib in der reinen Zweitlinientherapie vergleicht (6). Hier verlängerte Axitinib das PFS in der Gesamtpopulation auf 6,8 Monate im Vergleich zu 4,7 Monate unter Sorafenib (HR=0,67 [95 %-KI: 0,56-0,81]; p<0,0001). Bei Sunitinib-vorbehandelten Patienten betrug das PFS unter Axitinib 4,8 Monate und unter Sorafenib 3,4 Monate (HR=0,74 [95 %-KI: 0,58-0,94]; p=0,0063) (6,7). Everolimus soll entsprechend der S3-Leitlinie nur nach Versagen von mindestens einem VEGF-Inhibitor eingesetzt werden.

Patientenindividuelles Therapiemanagement stellt Behandlungsdauer, Dosierungs- und Nebenwirkungsmanagement in den Fokus

Für den Erfolg der mRCC-Therapie spielen im Rahmen des patientenorientierten Therapiemanagements außerdem eine möglichst lange Behandlungsdauer bis zum nachgewiesenen Progress sowie eine adäquate Dosierung und Management aller möglichen Nebenwirkungen eine entscheidende Rolle (8,9). Für Sunitinib konnte in diesem Zusammenhang gezeigt werden, dass im Laufe der Therapie die Ansprechraten ansteigen: Eine Primärauswertung der Zulassungsstudie zeigte, dass 37% der Patienten nach einer medianen Therapiedauer von 6,0 Monaten auf die Sunitinib-Therapie angesprochen hatten. Die Follow-up-Auswertung nach 11,0 Monaten medianer Therapiedauer ergab bereits eine Ansprechrate von 47% (sekundärer Endpunkt einer Open-label-Studie, Investigator Assessment) (4,10).

Das Nebenwirkungsmanagement des mRCC beinhaltet laut der neuen S3-Leitlinie die Behandlung von Symptomen sowie das Dosierungsmanagement der antitumoralen Therapie. Das kann im Falle von Sunitinib auch eine Anpassung des Therapieschemas umfassen (1). „Für mich als Behandler ist die Umstellung vom 4/2-Therapieschema (4 Wochen Therapie, 2 Wochen Pause) auf das 2/1-Therapieschema ein zentraler Bestandteil der Sunitinib-Behandlung im Rahmen eines patientenindividuellen Therapiemanagements.“ Das berichtete Dr. Johannsen, der anhand von zwei Patientenfällen veranschaulichte, dass die Empfehlungen der S3-Leitlinie die differenzierte Behandlung in der täglichen Praxis erleichtern. „Das 2/1-Therapieschema ist eine praktikable Alternative für Patienten, die das 4/2-Therapieschama nicht vertragen, aber mit gleicher Dosis weiter behandelt werden sollen.“

„Die Therapie des mRCC ist komplex und sollte in allen Therapielinien individuell sein. Die neue S3-Leitlinie stellt den derzeit aktuellsten Wissensstand zur Behandlung dar und ist darüber hinaus ein wichtiges Instrument der Qualitätssicherung in der Uro-Onkologie. Sie bietet uns Ärzten eine gute Orientierung“, fassten die beiden Experten zusammen. Für die zielgerichtete Behandlung des mRCC mit Sunitinib, Temsirolimus und Axitinib liegt eine breite Evidenz vor. Aus diesem Grund sind die Substanzen auch in der aktuell veröffentlichten und für Deutschland zugeschnittenen S3-Leitlinie mit höchstem Empfehlungsgrad angegeben und gelten als Standards in der Therapie.

Pfizer
Literatur:

(1) S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Nierenzellkarzinoms“. AWMF-Registrierungsnummer: 043/017-OL. Am 28.09.2015 aufgerufen unter: http://leitlinienprogrammonkologie.de/uploads/tx_sbdownloader/LL_Nierenzell_Langversion_1.0.pdf
(2) Ljungberg B et al. Guidelines on renal cell carcinoma. European Association of Urology 2015, http://uroweb.org/guideline/renal-cell-carcinoma/.
(3) Escudier B et al. Renal cell carcinoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol. 2014, 25 (Suppl 3): iii49-iii56.
(4) Motzer RJ et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol. 2009;27:3584-90.
(5) Hudes G et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med. 2007;356:2271-81.
(6) Rini BI, et. al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomised phase 3 trial. The Lancet. 2011, 378: 1931-1939.
(7)  Inlyta® Fachinformation, Stand: Mai 2015.
(8) Houk BE et al., Relationship between exposure to sunitinib and efficacy and tolerability endpoints in patients with cancer: results of a pharmacokinetic/pharmacodynamic meta-analysis. Cancer Chemother Pharmacol. 2010; 66:357-71.
(9) Négrier, S., Duration of Targeted Therapy for Metastatic renal Cell Carcinoma: A Review of Current Practices. Oncology.2012,March 21.
(10) Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med.2007;356:115-24.

 
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