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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. Oktober 2015

DGHO 2015: Neue Substanzen wie Ibrutinib in der Therapie der B-Zell-Lymphome MCL und CLL

"Beim Mantelzelllymphom (MCL) unterschiedet man indolente (15%), klassische (80%) und transformierte Untergruppen (5%), doch ungeachtet der molekularen Pathogenese wird die Erkrankung relativ einheitlich behandelt", sagte Prof. Martin Dreyling, München. Bei Jüngeren werde als Standard eine aggressivere Chemotherapie angewendet, bei Älteren nach der Induktion mit R-CHOP i.d.R. ein mildes Erhaltungskonzept mit Rituximab gefahren (1), sagte er. "Obwohl jüngere MCL-Patienten ein niedrigeres Risiko haben als ältere, folgt auch bei ihnen irgendwann das Rezidiv. Dann liegen resistente Zellklone vor und eine Chemotherapie ist nicht mehr wirksam." Allerdings kann mit zielgerichteten Therapien - den "neuen Beatles" Bortezomib, Ibrutinib, Temsirolimus, Lenalidomid – als Teil einer Kombinationstherapie durchaus wieder ein hohes Ansprechen erzielt werden. Bei Ibrutinib-Resistenz werden beim MCL nur wenige Monate Gesamtüberleben erreicht (2), daher ist auch hier ein Kombinationsregime notwendig.

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Wang M et al. (3) haben gezeigt, dass spät auftretende Rezidive durchaus aufgefangen werden können – nach 2 Jahren war ein Drittel der rezidivierten oder therapierefraktären MCL-Patienten (rrMCL) unter Rituximab + Ibrutinib noch in Remission –, dass jedoch frühe Rezidive eine äußerst schlechte Prognose haben. "Bei primär resistentem MCL hat man gesehen, dass die Patienten mit frühen Rezidiven ein anderes Mutationsmuster aufweisen, vor allem MTOR-, PIM1- und nfKappa-B-Mutationen, die damit als neue Targets in den Fokus rücken."

Die neuen Substanzen werden ihren Platz in Kombinationstherapien und Therapiesequenzen finden, sagte Dreyling. Dazu laufen aktuell bereits eine Reihe von Studien. Für die Sudie MCL 3001 mit Ibrutinib vs. Temsirolimus bei  rrMCL-Patienten nach mindestens einer vorangegangenen Therapie ist die Rekrutierung abgeschlossen. Dies gilt auch für die Studie MCL R2 elderly, hier wird R-CHOP + R-HAD vs. R-CHOP allein, gefolgt von Erhaltung bestehend aus Rituximab + Lenalidomid vs. Rituximab allein bei älteren MCL-Patienten evaluiert.

Eine gute Ansprechrate durch synergistische Apoptose-Effekte zeigt beispielsweise auch die Kombination aus Ibrutinib und dem noch nicht zugelassenen ABT-199 (4).

Um den Stellenwert von Ibrutinib im Rahmen einer aggressiven Induktion bei jüngeren MCL-Patienten zu evaluieren, führt das European MCL Network die dreiarmige Triangle Study durch (NCT02242097) mit entweder RCHOP alternierend Rituximab, Dexamethason, Cytarabin, Cisplatin (RDHAP) gefolgt von autologer SCT; oder RCHOP/RDHAP mit Ibrutinib gefolgt von autologer SCT mit Ibrutinib-Erhaltung; oder  RCHOP/RDHAP mit Ibrutinib gefolgt von Ibrutinib-Erhaltung.

Neue Substanzen – andersartige Nebenwirkungen

Ibrutinib richtet sich gegen die Bruton-Tyrosinkinase (BTK), die Bestandteil des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ist, der beim MCL und der CLL pathologisch aktiviert ist. Die Nebenwirkungen sind im Fall von Ibrutinib meist moderat, die hämatologische Toxizität ist sogar geringer als unter Chemotherapie, doch "neue Substanzen bringen naturgemäß auch wieder neue Nebenwirkungen mit sich", sagte Dreyling. Bei Ibrutinib muss das Augenmerk auf einer erhöhten Infektionsneigung (die bei längerer Anwendung jedoch nachlässt), der Gefahr von Hirnblutungen – in erster Linie bei Patienten unter Antikoagulationstherapie –, sowie Vorhofflimmern (ebenfalls v.a. bei Patienten mit Prädisposition) liegen.

Einen Sonderfall einer Nebenwirkung unter Ibrutinib stellt die Leukozytose dar, die nicht mit einem Progress verwechselt werden darf, sondern die ein Umverteilungsphänomen bei klinischer Verbesserung des Zustands darstellt; maligne Zellen werden aus Milz, Knochenmark oder Lymphknoten in das periphere Blut ausgeschwemmt und dort eliminiert. "Je ausgeprägter die Leukozytose ist, desto besser das Outcome des Patienten."

CLL: Ibrutinib ist Ofatumumab überlegen

Auch bei der CLL hat die neue Substanz Ibrutinib klinische Aktivität gezeigt, sagte Prof. Stephan Stilgenbauer, Ulm. In der Phase-III-Studie RESONATE bei rrCLL-Patienten zeigte sich Ibrutinib gegenüber dem Anti-CD20-Antikörper Ofatumumab im PFS (primärer Endpunkt), ORR und Gesamtüberleben unabhängig von klinischen oder genetischen Risikofaktoren als signifikant überlegen (5). So lag nach 12 Monaten die OS-Rate unter Ibrutinib bei 90% vs. 81% unter Ofatumumab. Aktualisierte 16-Monatsdaten der RESONATE-Studie haben die Überlegenheit von Ibrutinib bestätigt. Die beste Gesamtansprechrate (ORR) von Ibrutinib lag mit 90% signifikant höher als unter Ofatumumab mit 25% (p<0,0001). Das progressionsfreie Überleben (PFS) betrug unter Ofatumumab 8,1 Monate und wurde unter Ibrutinib noch nicht erreicht mit einer 90%igen Risikoreduktion zu versterben (p<0,001), so Stilgenbauer. Das PFS von Patienten mit 17p-Deletion war geringer, aber auch hier war Ibrutinib dem Ofatumumab überlegen (6). Besonders profitierten außerdem Patienten mit nur einer Vortherapie von Ibrutinib gegenüber denen, die Ibrutinib erst in späteren Linien erhielten, sagte er. Beide Konditionen, 17p-Deletion und eine Vortherapie, stellen bei der CLL/SLL das am schwierigsten zu therapierende Patientengut dar, betonte Stilgenbauer.

ab
Janssen-Satellitensymposium "CLL und MCL: Wie verändern sich die Therapiesequenzen durch die neuen Substanzen?" im Rahmen des DGHO, Basel, 11.10.2015
Literatur:

(1) H.C. Kluin-Nelemans, E. Hoster, O. Hermine et al. Treatment of Older Patients with Mantle-Cell Lymphoma. N Engl J Med 2012; 367:520-53, DOI: 10.1056/NEJMoa1200920
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200920
(2) Martin P, Hematol Oncology 2015, #207; http://www.postersessiononline.com/173580348_eu/congresos/13icml/aula/-P_207_13icml.pdf
(3) Wang M et al. Presented at ASH 2015, #627
(4) Portell A et al.  Synergistic Cytotoxicity of Ibrutinib and the BCL2 Antagonist, ABT-199(GDC-0199) in Mantle Cell Lymphoma (MCL) and Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL):  Molecular Analysis Reveals Mechanisms of Target Interactions
https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper70717.html
(5) Byrd JC et al., Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371(3):213-223
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24881631
(6) Brown JR et al. ASH 2014; Poster Presentation, Abstract 3331. https://ash.confex.com/ash/2014/webprogram/Paper67631.html

 
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