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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. Oktober 2015

DGHO 2015: Fortschritte in der Behandlung von Chronischer Myeloischer Leukämie (CML) und Polycythaemia vera (PV)

Die 62. Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) ermöglichte einen intensiven Austausch mit Experten zu aktuellen Entwicklungen auf dem Gebiet der Krebsforschung. Bei einer Meet-the-Expert Veranstaltung mit Prof. Thoralf Lange, Leipzig/Weißenfels, und Prof. Andreas Reiter, Mannheim, standen Ziele und Strategien in der Therapie der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) und der Polycythaemia vera (PV) im Vordergrund.

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Die Einführung von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat zu einem Paradigmenwechsel in der Behandlung der CML geführt: So hat sich der Verlauf von einer potenziell lebensbedrohlichen zu einer chronischen Krankheit gewandelt. TKI der zweiten Generation, wie z.B. Nilotinib, sind Vertretern der ersten Generation hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit überlegen. Insbesondere das Erreichen einer schnellen und tiefen Remission stellt einen wesentlichen Behandlungsfortschritt dar. Diese Entwicklung führt zu erhöhten Anforderungen hinsichtlich Sensitivität und Spezifität der Nachweismethoden für Diagnostik und Monitoring und unterstreicht den dringenden Bedarf an standardisierter Labordiagnostik im Monitoring der CML.

Ziel der modernen CML-Therapie ist das schnelle Erreichen einer tiefen Remission (MR4 bzw. MR4,5). Ein wichtiger prognostischer Meilenstein besteht dabei drei Monate nach Therapiebeginn: Zu diesem Zeitpunkt sollte der BCR-ABL-Wert auf ≤ 10% gesunken sein. Die Bedeutung eines tiefen molekularen Ansprechens zeigt sich in den aktuellen Ergebnissen der ENESTnd Studie: So weisen Patienten unter Nilotinib im Vergleich zu Patienten unter Imatinib eine höhere Rate an tiefen Remissionen auf (MR4,5: 55,7% und 54,8% unter Nilotinib 600 mg/Tag bzw. 800 mg/Tag gegenüber 32,9% unter Imatinib 400 mg/Tag) und sind dabei seltener von einem Progress der Erkrankung (n = 2 bzw. n = 3 unter Nilotinib gegenüber n = 12 unter Imatinib im on core treatment) und CML-assoziierten Todesfällen betroffen (n = 6 bzw. n = 4 unter Nilotinib gegenüber n = 16 unter Imatinib).

Ein frühes Therapieansprechen ist ein wesentlicher Faktor für das Erreichen einer MR4 bzw. MR4,5. Beide Remissionstiefen sind Voraussetzung für die Teilnahme an Studien zum kontrollierten Absetzen der TKI-Therapie. Auch nach dem Therapiestopp kommt dem Monitoring eine wichtige prognostische Bedeutung zu: So haben Patienten mit einer MR4,5 drei Monate nach Absetzen der TKI-Therapie eine deutlich höhere behandlungsfreie Überlebensrate als Patienten, die dieses Ansprechen drei Monate nach Absetzen der Therapie nicht mehr zeigen.

Die zentrale Rolle des molekularen Monitorings − sowohl zur Beurteilung des optimalen Therapieansprechens als auch zur Teilnahme an Absetzstudien und zum Monitoring des therapiefreien Überlebens − unterstreicht die künftige Bedeutung der Labordiagnostik in der Behandlung der CML. Die unter TKI der zweiten Generation beobachteten Raten an tiefen Remissionen rücken die Möglichkeit einer Therapiefreiheit in greifbare Nähe. Das Absetzen der Therapie ist mit mehrfachen Vorteilen verbunden, von der Verbesserung der Lebensqualität durch Vermeidung von Nebenwirkungen und Arzneimittel-Wechselwirkungen bis hin zu gesundheitsökonomischen Aspekten. Aktuell unterstützt Novartis acht internationale Absetzstudien.

Behandlungsziele der Polycythaemia vera

Neben der CML standen auf dem diesjährigen DGHO-Kongress Therapiemöglichkeiten in der Behandlung der Polycythaemia vera (PV) im Vordergrund. Zielsetzungen der Therapie sind: Vermeidung thromboembolischer Komplikationen, Senkung des Risikos einer Progression und der Entwicklung einer sekundären Myelofibrose bzw. akuten myeloischen Leukämie sowie die Linderung der Symptomlast. So empfehlen die aktuellen Leitlinien des European Leukemia Net (ELN) zur Therapie von Niedrigrisiko-Patienten unter 60 Jahre ohne vorherige Thrombosen wiederholte Phlebotomien mit begleitender Gabe von Acetylsalicylsäure. Hochrisikopatienten über 60 Jahre mit vorangegangenen thrombotischen Ereignissen werden beim Auftreten einer Progression sowie bei Unverträglichkeit gegenüber Phlebotomien mit zytoreduktiven Agenzien wie Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/HU) behandelt.

In der klinischen Praxis weisen zytoreduktive Therapien Limitierungen auf. Nur etwa ein Drittel der PV-Patienten zeigt ein komplettes Ansprechen auf die HU-Therapie. Bei einem Drittel der Patienten ist es nicht möglich, nach einer mittleren HU-Behandlungsdauer von 47 Monaten den Hämatokritwert unter 45% zu senken, bei etwa 60% kommt es zu einer unkontrollierten Thromobozytose bzw. Leukozytose. Ursache hierfür ist das unzureichende Ansprechen infolge einer HU-Intoleranz oder HU-Resistenz. Die Folge ist eine unkontrollierte PV mit komplexem klinischem Bild, einschließlich potenziell belastender Symptome wie Fatigue, Nachtschweiß und Pruritus. Die Kontrolle des Hämatokritwertes auf unter 45% ist für den Verlauf der Erkrankung von zentraler Bedeutung: Patienten mit einem Wert über 45% weisen ein vierfach erhöhtes Risiko auf, an kardiovaskulären Komplikationen zu versterben. Die unkontrollierte Thrombozytose und Leukozytose bedeuten ein zusätzliches Risiko für Thrombosen sowie für eine hämatologische Progression der Erkrankung.

Mit der Einführung des JAK-STAT-Inhibitors Ruxolitinib (Jakavi®) im März dieses Jahres steht Patienten mit HU-Intoleranz oder -Resistenz eine wichtige zusätzliche Therapieoption zur Verfügung. In der Zulassungsstudie RESONSE zeigte Ruxolitinib gegenüber der Standardtherapie (Best Available Therapy, BAT) eine deutliche Überlegenheit hinsichtlich der Hämatokrit-Kontrolle (60% unter Ruxolitinib, 20% unter BAT). Aktuelle Follow-up-Daten unterstreichen den lang anhaltenden Vorteil: So konnten 89% der Patienten im Ruxolitinib-Arm ihre Hämatokrit-Kontrolle über einen Zeitraum von 80 Wochen aufrechterhalten. Von Studienbeginn bis zur Woche 32 benötigten 80,2% der Patienten unter Ruxolitinib keine Aderlasstherapie, zwischen Woche 32 und 80 stieg dieser Anteil auf 89,8% an.

Auch Patienten mit einem Hämatokrit über 45% können von der Therapie mit Ruxolitinib profitieren: Verglichen mit der Standardtherapie verlängerte sich in dieser Patientengruppe unter Ruxolitinib die mittlere Zeit bis zum nächsten Aderlassbedarf von 21 auf 52 Wochen. In Bezug auf die Reduktion der Symptomlast wiesen die Patienten unter Ruxolitinib im Vergleich zur Standardtherapie ebenfalls eine deutliche Verbesserung auf.

Novartis
 
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