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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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05. November 2014

DGHO 2014: Wirksamkeit von Crizotinib beim vorbehandelten ALK-positiven, fortgeschrittenen NSCLC auch bei Hirnmetastasen belegt

Das molekulare Verständnis von Lungenkrebs und die Entwicklung zielgerichteter Therapien schreiten rasant voran. Seit Ende 2012 ist Crizotinib (Xalkori®) in Deutschland zur Therapie des vorbehandelten Anaplastische-Lymphomkinase-(ALK)-positiven, fortgeschrittenen, nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (non-small-cell lung cancer, NSCLC) zugelassen. Aktuelle Auswertungen zeigen nun, dass sich der orale Inhibitor der ALK-Tyrosinkinase auch bei Hirnmetastasen als effektive Behandlungsoption erweist (1,2).

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Der Wirkstoff trägt aktiv zur Krankheitskontrolle bei und kann zu einer Remission von zerebralen Metastasen führen: So betrug die objektive Ansprechrate unter Crizotinib intrakraniell in einer retrospektiven Analyse rund 25% insgesamt (1,2). "Die Daten zur Wirksamkeit bei Hirnmetastasen unterstreichen den Status von Crizotinib als Therapiestandard beim vorbehandelten, fortgeschrittenen ALK-positiven NSCLC", sagte Prof. Dr. Frank Griesinger, Oldenburg, auf dem Meet-the-Expert von Pfizer Oncology Deutschland anlässlich der diesjährigen Jahrestagung der DGHO in Hamburg (3). Bei der Umsetzung der für den Einsatz von Crizotinib erforderlichen molekular-pathologischen Tumortestung seien jedoch noch einige Herausforderungen zu bewältigen, berichtete der Onkologe mit Blick auf den Status von personalisierter Lungenkrebsmedizin im Klinikalltag in Deutschland. Die Bildung von Netzwerken sei eine mögliche Strategie, um die molekulare Testung des Tumorgewebes bei möglichst vielen NSCLC-Patienten auf relevante genetische Veränderungen, wie ALK oder EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor), zu gewährleisten.

Derzeit sind bei etwa 50% des histologischen NSCLC-Untertyps Adenokarzinom Genveränderungen von onkologisch relevanten Kinasen bekannt, die das Tumorwachstum verstärken. Eine dieser genetischen Aberrationen betrifft das ALK-Gen. Die Bildung von Fusionsgenen über chromosomale Inversionen oder Translokationen führt hier zu einer gesteigerten Tyrosinkinase-Aktivität. Seit der Zulassung von Crizotinib durch die European Medicines Agency (EMA) im Oktober 2012 können vorbehandelte Patienten mit metastasiertem NSCLC und ALK-Genrearrangement in Europa eine personalisierte, zielgerichtete Therapie erhalten.

Grundlage für diese Zulassung ist die Phase-III-Zulassungsstudie PROFILE 1007, in der Crizotinib bei Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten, mit einer Zweitlinien-Chemotherapie mit Pemetrexed oder Docetaxel verglichen wurde (4): Das progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt) konnte Crizotinib von median 3,0 auf 7,7 Monate mehr als verdoppeln (Hazard Ratio [HR] 0,49; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,37-0,64; p<0,001) (4). Der PFS-Vorteil zeigte sich in allen untersuchten Subgruppen. Da 64% der Patienten aus dem Chemotherapie-Arm nach Progress auf Crizotinib wechselten (Therapieswitch), zeigte sich bei einer Interimsanalyse in Bezug auf das Gesamtüberleben kein statistisch signifikanter Unterschied zwischen den beiden Behandlungsarmen.

Beim Gesamtansprechen (objective response rate, ORR) schnitt Crizotinib mit 65,3% ebenfalls hochsignifikant besser ab als die Chemotherapie mit 19,5%. Das entspricht einer Verdreifachung der Ansprechrate (ORR-Ratio 3,4; 95% KI 2,5-4,7; p<0,0001) (4). Zudem führte Crizotinib im Vergleich zur Chemotherapie zu einer stärkeren Reduktion der Symptome wie Husten, Atemnot, Fatigue und Schmerzen (je p<0,001). Auch in puncto Lebensqualität schnitt die zielgerichtete Therapie besser ab als die Chemotherapie (p<0,001) (4). "Die Patienten profitieren also nicht nur hinsichtlich des Ansprechens und des progressionsfreien Überlebens von einer Therapie mit Crizotinib, sondern auch hinsichtlich Lebensqualität und Symptomkontrolle", betonte Griesinger.

Wirksamkeit von Crizotinib auch bei Hirnmetastasen

Auch gegen Hirnmetastasen erwies sich Crizotinib in der Therapie von Patienten mit vorbehandeltem, fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC als wirksam. Der primäre Endpunkt, die intrakranielle Krankheitskontrollrate, betrug in einer retrospektiven Analyse nach zwölf Wochen 60% und lag damit auf dem Niveau der systemischen Krankheitskontrollrate. Dies galt sowohl für nicht vorbehandelte (56%) als auch für vorbehandelte (62%) Hirnmetastasen. Die objektive Ansprechrate betrug insgesamt 25%. Im Median betrug sie 33% bei vorbehandelten bzw. 18% bei zuvor unbehandelten Hirnmetastasen der Patientengruppe mit messbaren intrakraniellen Läsionen. Darüber hinaus betrug die mediane Zeit bis zum Ansprechen nur sechs Wochen (1,2). "Dies zeigt eindrucksvoll, dass eine zerebrale Metastase auch ohne Chemotherapie und ohne Strahlentherapie, sondern allein unter Crizotinib erheblich schrumpfen kann", resümierte Griesinger. Die personalisierte Lungenkrebstherapie mit Crizotinib könne somit zu einer Remission der Hirnmetastasen führen. "Dies ist besonders bedeutsam vor dem Hintergrund, dass Hirnmetastasen bei ALK-positivem NSCLC häufiger als bei anderen molekular charakterisierten Tumoren auftreten."

Patienten, die Crizotinib über eine gemäß RECIST definierte Progression hinaus erhielten, überlebten deutlich länger als diejenigen, bei denen nach dem Progress eine andere Therapie eingesetzt werden musste (median 29,6 vs. 10,8 Monate, HR 0,30, 95% KI: 0,19-0,46; P<0.0001) (5). "Das ist ein klares Indiz dafür, dass wir die Patienten weiter behandeln sollten, auch wenn sie nach RECIST progredient sind, und erst dann umstellen sollten, wenn sie eine symptomatische Progression entwickeln", konstatierte der Experte.

Alle NSCLC-Patienten auf ALK und EGFR testen

Die personalisierte Behandlung beim NSCLC setzt den molekulardiagnostischen Nachweis einer für Lungenkrebs spezifischen Mutation voraus: Aktuell empfiehlt die NSCLC-Leitlinie der DGHO bei allen Patienten mit Nicht-Plattenepithelkarzinom vor Beginn der Erstlinientherapie eine parallele Bestimmung des Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR)-Mutationsstatus und des ALK-Translokationsstatus (6). "Hier gibt es derzeit in Deutschland noch Verbesserungsbedarf", so der Oldenburger Onkologe zur aktuellen Erstattungssituation bei der molekularpathologischen Diagnostik des NSCLC. In den DRGs gebe es bisher keine adäquate Abbildung der Testung NSCLC-spezifischer Mutationen und somit auch keine angemessene Erstattung. Die Situation sei für NSCLC-Patienten deshalb anders als für Patienten mit z.B. Mammakarzinom, Melanom oder Kolonkarzinom, für welche aus dem ambulanten Sektor heraus eine Testung beauftragt werden könne. Die Diagnosestellung für Patienten mit fortgeschrittenem Lungenkarzinom wird im Gegensatz dazu in der Regel im stationären Bereich durchgeführt.

Die Herausforderungen für die Zukunft bestehen darin, durch eine flächendeckende molekulare Diagnostik diejenigen Patienten mit NSCLC zu identifizieren, die im Sinne einer personalisierten Therapie von einem Einsatz der neuen zielgerichteten Behandlungsmöglichkeiten wie Crizotinib profitieren können. Es gibt bereits einige Initiativen, die aufzeigen, wie Kliniken mit der Situation umgehen können: Ein Beispiel ist das Netzwerk Genomische Medizin (NGM) der Universität Köln (7). Ziel ist es, umfangreiche Mutationsanalysen durchzuführen, prospektive Registerdaten zu generieren und eine Evaluation der personalisierten Medizin hinsichtlich Outcome und Kosten voranzutreiben. Mittlerweile sind bundesweit über 130 Partner in dem Kölner Netzwerk NGM organisiert. Pro Jahr werden 3.800 Patienten (ca. 7% aller deutschen Lungenkrebspatienten) in das Register eingeschlossen. Das Kölner Modell war ein Anstoß für weitere Netzwerke, wie z.B. für das Lungennetzwerk NOWEL in Norddeutschland, über welches Proben von 5.430 Patienten - drei Viertel aller NSCLC-Patienten dieses Einzugsgebietes - molekularpathologisch analysiert werden.

Kliniken, die bisher noch nicht in einem Netzwerk organisiert sind, rät Griesinger, sich einer solchen Initiative anzuschließen oder eigene Netzwerke zu bilden. "Dies kann eine Sogwirkung haben und dazu führen, die molekulare Tumor-Testung breiter in Deutschland zu etablieren", sagte Griesinger.

Literaturhinweise:

(1) Crino L et al. Poster presented at ECCO 2013, Abstract 341302.
(2) Costa DB et al. Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer and brain metastases in PROFILE 1005 and PROFILE 1007. Oral presentation at WCLC 2013; Abstract 2932
(3) Fachpressegespräch Pfizer Oncology Deutschland. "Meet-the-Expert NSCLC - Patientenversorgung optimieren! Crizotinib und Möglichkeiten für personalisierte Lungenkrebsmedizin im Klinikalltag" 11.10.2014, Congress Center Hamburg
(4) Shaw AT et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.
(5) Ou SH et al. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 2014; 25: 415-422
(6) DGHO-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Abrufbar unter: http://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc.
(7) Informationen abrufbar unter: http://www.ngml.de/

Quelle: Pfizer
 
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