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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. November 2014

DGHO 2014: Rezidivierte/metastasierte Kopf-Hals-Tumoren - Cetuximab etablierter Standard in der Erstlinientherapie

Für Patienten mit rezidivierten und/oder metastasierten Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck = SCCHN) ist die Kombination von Cetuximab (Erbitux®) mit einer platinbasierten Chemotherapie heute der Behandlungsstandard in der Erstlinientherapie. Aktuelle Studiendaten, die während eines Satelliten-Symposiums der Merck Serono GmbH im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der deutschen, österreichischen und schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie (DGHO) in Hamburg vorgestellt wurden, bestätigen Cetuximab eindeutig als etablierten Standard in der Kombinations- und Erhaltungstherapie der Erstlinie.

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Kopf-Hals-Tumoren sind eine schwierig zu therapierende Krebsentität. "Mehr als die Hälfte der Patienten erleidet nach der Primärtherapie Lokalrezidive oder entwickelt Fernmetastasen. Bei etwa 10% der Betroffenen ist die Erkrankung sogar schon bei der Erstdiagnose lokal fortgeschritten", informierte Dr. Maren Knödler, Oberärztin und Leiterin der Portalambulanz am Universitären Krebszentrum Leipzig (UCCL). Mit einer medianen Überlebenszeit zwischen sechs und neun Monaten ist die Prognose von Patienten mit rezidivierten/metastasierten Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich (Squamous Cell Carcinoma of the Head and Neck = SCCHN) in der palliativen Situation schlecht. "Daher ist das Hauptanliegen der Betroffenen eine Verlängerung ihrer Lebenszeit", führte Knödler aus.

Angesichts der geringen Lebenserwartung müsse der Erhalt der Lebensqualität bei sämtlichen Therapieentscheidungen im Mittelpunkt stehen, forderte die Onkologin. Es sei entscheidend, dass eine Therapie nicht nur zu einer Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) und des progressionsfreien Überlebens (PFS) beitrage, sondern dass sie auch die Ansprechrate erhöhe, eine gute Symptomkontrolle ermögliche und gleichzeitig wenig toxisch sei. "Je besser beispielsweise der Tumor auf die Behandlung anspricht, desto länger wird das PFS, und desto geringer sind die Schmerzen, unter denen der Patient leidet", erläuterte Knödler.

Meilensteinstudie EXTREME

Mit dem in der Phase-III-Studie EXTREMEa getesteten Cetuximab-haltigen Behandlungsregime wurde nach rund 30-jähriger Stagnation in der Therapieentwicklung ein Meilenstein für die Erstlinientherapie von rezidivierten und/oder metastasierten SCCHN erreicht. In der Studie waren 442 nicht vorbehandelte Patienten entweder mit Carboplatin/Cisplatin plus 5-Fluorouracil (5-FU) oder mit Carboplatin/Cisplatin plus 5-FU plus Cetuximab und anschließender Cetuximab-Erhaltungstherapie behandelt worden (1). Durch die Zugabe des monoklonalen Antikörpers verlängerte sich das OS der Patienten im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie um etwa 30% (10,1 versus 7,4 Monate; p=0,04). Darüber hinaus verbesserten sich die Ansprechrate (p<0,001) und die Dauer des PFS (p<0,001) signifikant. "Die Patienten profitierten durch die Hinzunahme von Cetuximab zudem von einer Verbesserung der Symptomkontrolle. Schluckprobleme und Schmerzen, zwei für die Betroffenen sehr wesentliche Symptome, reduzierten sich signifikant", informierte Knödler (p=0,0162 und p=0,0027) (2). Die Verträglichkeit der Therapie war trotz der Intensivierung durch Cetuximab akzeptabel (2). Die in der EXTREME-Studie geprüfte Kombination von Cetuximab mit einer platinbasierten Chemotherapie und anschließender Cetuximab-Erhaltungstherapie ist heute der Behandlungsstandard und wird in den nationalen und internationalen Leitlinien der Fachgesellschaften empfohlen (3, 4).

Maximierung der Anti-Tumor-Aktivität durch Erhaltungstherapie


Mittlerweile liegen 5-Jahres-Daten der EXTREME-Studie vor, die die Kombinations- und Erhaltungstherapie mit Cetuximab erneut als etablierten Behandlungsstandard bestätigen (5). Sie belegen, dass der durch die Behandlung mit dem Anti-EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor)-Antikörper erzielte Vorteil trotz der grundsätzlich schlechten Prognose der Patienten auch noch nach fünf Jahren erkennbar bleibt. Insgesamt 100 Patienten des Cetuximab-Arms, die mindestens eine Krankheitsstabilisierung erreicht hatten, wurden mit dem Antikörper zur Maximierung der Anti-Tumor-Aktivität und zur Stabilisierung der erreichten Remission bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Erreichen einer inakzeptablen Toxizität mit Cetuximab weiterbehandelt. "Diese gesamte Cetuximab-Therapie wurde im Median 29,9 Wochen lang gegeben. Sie erwies sich als sehr gut durchführbar: Nur bei 5% der Studienteilnehmer waren Nebenwirkungen der Grund für den Abbruch der Erhaltungstherapie, bei 77% war die Krankheitsprogression für die Beendigung der Therapie ursächlich", berichtete Knödler. Dosisreduktionen seien nur selten erforderlich gewesen, insgesamt hätten 77% der Patienten ≥90% der relativen Dosisintensität von Cetuximab erhalten.

Weiterentwicklungen der Therapie

Die Kombinationstherapie ist für Patienten mit schlechtem Perfomance-Status und Komorbiditäten schwierig, so Knödler. "Aus diesem Grund werden in Studien zurzeit weitere Chemotherapie-Backbones getestet, die die Verträglichkeit der Therapie und ihre Auswirkungen auf die Lebensqualität optimieren sollen." Vielversprechende Ergebnisse habe in dieser Hinsicht die einarmige Phase-II-Studie TPEx geliefert, in der 5-FU durch Docetaxel ausgetauscht wurde (6). In der Studie hatten 54 Patienten mit rezidiviertem bzw. metastasiertem SCCHN bis zu vier Zyklen TPEx (Docetaxel, Cisplatin, Cetuximab) und anschließend eine Erhaltungstherapie mit Cetuximab erhalten. "Durch den Austausch wurden sehr hohe Ansprechraten erreicht, und das mediane OS lag in der Intention-to-Treat-Population bei 14,0 Monaten - also noch deutlich über dem in der EXTREME-Studie beobachteten Wert", sagte Knödler. Patienten, die eine Erhaltungstherapie bekommen hatten, erreichten sogar ein medianes OS von 16,8 Monaten. Ob der beobachtete Überlebensvorteil am Austausch der Chemotherapie allein und damit an einer geringeren Toxizität der Therapie, oder aber auch an einer guten supportivtherapeutischen Behandlung oder an der geringeren Chemotherapiezyklen-Zahl in der Induktion gelegen habe, lasse sich derzeit nicht abschließend beurteilen, stellte Knödler fest. Da die TPEx-Studie nicht randomisiert gewesen sei, werde das gut durchführbare Docetaxel-haltige Therapieregime jetzt bei über 400 Patienten in der multinationalen Phase-II-Studie TPExtreme randomisiert im Vergleich zum EXTREME-Regime getestet.

Eine Intensivierung der Erstlinientherapie durch Zugabe von Docetaxel zu dem in der EXTREME-Studie etablierten Cetuximab-Regime (DPFC) erwies sich in der multizentrischen Phase-II-Studie CeFCiD als zu toxisch (7). Nachdem die erste Interimsanalyse eine exzessive Toxizität vor allem hinsichtlich gastrointestinaler Nebenwirkungen und gehäuft auftretender Infektionen aufgedeckt hatte, wurden Cisplatin und 5-FU in der Dosis reduziert. "Nach dieser Dosismodifikation erwiesen sich die beiden Therapieregimes zwar als gleich verträglich, es ergab sich jedoch kein Unterschied in der Effektivität der Therapie, weder beim PFS, noch bei OS", sagte Knödler (7, 8).

Fazit für die Praxis

Auf Basis der derzeitigen Studienlage habe sich im UCCL folgender Therapiealgorithmus etabliert: "Patienten mit rezidivierten/metastasierten SCCHN werden in Abhängigkeit von ihrem Performance-Status und möglichen Komorbiditäten behandelt. So erhalten Patienten mit Performance-Status 0-1 eine Therapie mit Cisplatin, 5-FU und Cetuximab und anschließender Cetuximab-Erhaltungstherapie, bei über 75-Jährigen oder vorliegender Niereninsuffizienz wird Cisplatin durch Carboplatin ersetzt. Patienten mit Performance-Status 2 bekommen eine Mono-Chemotherapie sowie gegebenenfalls zusätzlich Cetuximab, und Patienten mit Performance-Status >2 werden nach einem Best-Supportive-Care-Konzept therapiert", schlussfolgerte Knödler.

aEXTREME = ErbituX in 1st-line Treatment of REcurrent of MEtastatic head and neck cancer

Literaturhinweise:
(1) Vermorken JB et al. N Engl J Med 2008; 359: 1116-1127
(2) Mesia R et al. Ann Oncol 2010; 21: 1967-1973
(3) www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/007_100OLl_S3_Mundhöhlenkarzinom_122012-122015.pdf
(4) Grégoire V et al.; Ann Oncol 2010; 21 (Suppl 5):v184–v186
(5) Vermorken JB et al. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl): 5s, Abstract 6021
(6) Guigay J et al. J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl): Abstract #5505
(7) Keilholz  U et al. J Clin Oncol 2014; 32 (Suppl): Abstract #6018
(8) www.webges.com/cslide/library/esmo/browse/search/ggj#9fau. Letzer Zugang: 23. Oktober 2014

Quelle: Merck Serono
 
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