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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. November 2014

DGHO 2014: Neue Herausforderungen in der Therapie aggressiver Lymphome und in der Supportivtherapie - Rezidive und Antiemese im Focus

Die Heilung aggressiv verlaufender Non-Hodgkin-Lymphome ist nur durch eine frühzeitig begonnene Chemotherapie erreichbar. Hochmaligne Lymphome sprechen insgesamt besser auf die Behandlung an als niedrigmaligne Formen, es kommt jedoch bei etwa einem Drittel der Patienten zu einem Rückfall oder dem Fortschreiten der Erkrankung. Mit einer aggressiven Kombinationschemotherapie kann die Krankheit auch noch in fortgeschrittenen Stadien wirkungsvoll behandelt werden. Die damit verbundenen Nebenwirkungen können heute durch eine individuelle, effektive Supportivtherapie gut kontrolliert werden, wie bei einem Symposium im Rahmen des DGHO-Jahreskongresses in Hamburg deutlich wurde.

Rezidivtherapie aggressiver Lymphome - neue Ansätze?

Bei ca. 30% der jungen Hochrisikopatienten mit aggressiven B-Zell-Lymphomen, die eine Immunochemotherapie erhalten, sei im Laufe der Erkrankung mit einem Rezidiv oder einem Progress zu rechnen, erläuterte Dr. Maike Nickelsen, Hamburg (1). Für die Behandlung dieser Patienten wurde die CORAL-Studie initiiert, in der randomisiert die Salvage-Therapie Rituximab, Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (R-ICE) oder Rituximab, Dexamethason, Cytarabin und Cisplatin (R-DHAP) gegeben wurde. Erreichten die Patienten wenigstens eine partielle Remission, so erhielten sie eine autologe Stammzelltransplantation (SZT) - teils mit nachfolgender Rituximab-Erhaltungstherapie (2). Sowohl R-DHAP als auch R-ICE bewirkten bei knapp über 50% der Patienten ein anhaltendes ereignisfreies Überleben (EFS). Patienten, die auf die Salvagetherapie ansprachen und bei denen eine autologe Stammzelltransplantation erfolgreich war, profitierten nicht von einer Rituximab-Erhaltungstherapie (52% unter Rituximab-Erhaltungstherapie und 53% ohne Erhaltungstherapie, p=0,7).

Nickelsen erläuterte, dass von den Patienten mit frühem Rezidiv (<12 Monate), die eine Immunchemotherapie erhalten hatten, weniger als 20% ein anhaltendes EFS zeigten. Für junge Patienten sei dies natürlich eine katastrophale Diagnose, kommentierte die Expertin. Bei Patienten mit gutem Ansprechen und rezidivfreiem Intervall von über einem Jahr sei die Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation eine Option.

Langzeitkontrolle auch nach Therapieversagen der ersten Salvage-Therapie möglich

Wie Nickelsen erklärte, sei beim Jahrestreffen der American Society of Hematology (ASH) 2013 eine Analyse derjenigen Patienten (n=145) aus der CORAL-Studie vorgestellt worden, bei denen ein Rezidiv oder Progress nach der Primärtherapie auftrat und die auf die erste Salvage-Therapie nicht angesprochen hatten (3). Diese retrospektive Analyse ist in Bezug auf die Wahl der zweiten Salvage-Therapie sehr heterogen, insgesamt sprachen jedoch 43% der Patienten an. Das mediane Gesamtüberleben (OS), gemessen vom zweiten Therapieversagen bis zum Tod betrug 5,9 Monate und wurde nicht durch die Art der Drittlinien-Therapie beeinflusst. Patienten, die komplett auf die Drittlinien-Therapie ansprachen, erreichten ein OS von 63,6 Monaten (partielles Ansprechen 12,8 und kein Ansprechen 4,4 Monate).

44% der Patienten erhielten eine autologe oder allogene SZT. Unter ihnen betrug das mediane OS 11,1 Monate, bei Patienten ohne SZT 5 Monate. Die Autoren folgerten, dass eine Langzeitkontrolle der Erkrankung möglich ist, insbesondere bei Patienten, die nach der Drittlinien-Therapie ein komplettes Ansprechen erreichten. Sie empfehlen für diese Patienten den verwendeten Ansatz (Salvage-Chemotherapie mit Ziel einer Remission, gefolgt von einer Stammzelltransplantation), weisen jedoch darauf hin, dass es dringenden Bedarf an neuen Medikamenten gibt, um die Effektivität der Salvage-Therapie zu verbessern.

Optimale Salvage-Therapie bei älteren Patienten?

Die Frage nach der optimalen Salvage-Therapie für den älteren Patienten ist laut Nickelsen schwierig zu beantworten. In ihrer Klinik würde gerne die Kombination aus Rituximab, Gemcitabin und Oxaliplatin (R-GemOX) verwendet werden, da es im Allgemeinen gut verträglich sei. Nach einer Studie von Mounier et al. liegt das 5-Jahres-Gesamtüberleben dieses Regimes bei 14% (4).

An Therapieoptionen stehen Lenalidomid (5), Pixantron (6), Ibrutinib (7), Brentuximab-Vedotin als Konjugat (8) und andere Substanzen zur Verfügung und werden sowohl als Monotherapien als auch in Kombinationen untersucht. Es gebe noch keine Option, die man Standard nennen könne, so Nickelsen. Die neuen Substanzen erreichen Ansprechraten an die 30% und seien vor allem zur Remissionserzielung und zum Bridging vor Stammzelltransplantation geeignet.

Langzeitüberleben mit allogener Stammzelltransplanation und Anti-Thymoglobulin (ATG)

Nickelsen stellte eigene Daten aus einer Phase-II-Studie vor, die eine allogene Transplantation bei Patienten mit aggressiven B- und T-Zell-Lymphomen und schlechter Prognose untersuchte9. Im Anschluss an eine Salvage-Therapie nach Wahl des behandelnden Arztes erhielten Patienten mit Ansprechen oder stabiler Erkrankung Fludarabin, Busulfan und Cyclophosphamid (FBC) gefolgt von einer allogenen Stammzelltransplantation.

Anti-Thymoglobulin (ATG) wurde erst optional, dann aufgrund einer hohen Inzidenz der Graft versus Host Disease (GvHD) immer gegeben. Die Kaplan-Meier-Kurven für das progressionsfreie und Gesamtüberleben der insgesamt 84 Patienten liegen sehr eng beieinander und erreichen ein Plateau bei ca. 40%. Damit ist die Stammzelltransplantation mit Fremdspender eine Option für diese Patienten. Eine Auswertung nach Patienten mit GvHD Grad 2 versus GvHD Grad 0/1 belegt, dass das Transplantat residuelle Lymphomzellen eliminiert, da bei stärkerer Ausprägung der GvHD eine höhere Rate des PFS nach drei Jahren beobachtet wird (46,8% vs. 30,2%). Der Nachteil der höhergradigen GvHD ist die Transplantations-bezogene Mortalität. Die prophylaktische Behandlung mit ATG plus das Vorhandensein eines passenden Spenders führte zu einem besseren Langzeitüberleben.

Die Deutsche Studiengruppe Hochmaligne Non-Hodgkin-Lymphome (DSHNHL) plant eine prospektive, risikostratifizierte Studie (DSHNHL-R7; ASTRAL) bei für eine SZT geeigneten Patienten zum Vergleich autologer und allogener SZT. Die in vorhergehenden Studien eingesetzte Konditionierung mit Fludarabin, Busulfan und Cyclophosphamid (FBC) wird durch Fludarabin, Thiotepa und Cyclophosphamid (FTC) ersetzt. Thiotepa ist in dieser Indikation zugelassen und hat den Vorteil, dass Lebertoxizitäten wie bei Busulfan nicht auftreten, sagte Nickelsen.
Zusammenfassung: Circa 30% der aggressiven B-Zell-Lymphome rezidivieren nach/unter moderner Immunochemotherapie. Trotz Salvagetherapie bestehe eine ungünstige Prognose bei Patienten, bei denen ein Rezidiv innerhalb der ersten 12 Monate auftritt. Insbesondere für junge Patienten im Hochrisikorezidiv seien aus Nickelsens Sicht die Entwicklungen bei den neuen Substanzen interessant, die zum Teil zu vielversprechenden Ansprechraten führen. Patienten mit chemosensitiver Erkrankung profitieren von einer Hochdosistherapie mit autologer SZT. Patienten mit ungünstigem Risikoprofil im Rezidiv können durch eine allogene SZT sogar geheilt werden. Die DSHNHL initiiert jetzt die DSHNHL-R7 ASTRAL-Rezidivstudie mit risikoadaptiertem Design.

Gibt es eine evidenzbasierte Supportivtherapie bei Lymphomen?

Während der Therapie von Tumorerkrankungen sind unterstützende Maßnahmen zur Vermeidung oder Behandlung von Nebenwirkungen über den gesamten Krankheitsverlauf von der Diagnose bis zur Nachsorge unerlässlich. Wann immer möglich sollte dabei eine Prophylaxe der zu erwartenden Nebenwirkungen angestrebt werden. Treten Nebenwirkungen auf, bestehen häufig Differenzen zwischen der subjektiven Wahrnehmung des Patienten und einer z.B. durch CTC-Skalen (Common Toxicity Criteria) objektivierten Einschätzung durch den Arzt oder die Pflegekräfte. Dr. Volkmar Böhme, Hamburg, lieferte sowohl einen Überblick über evidenzbasierte Daten zu Nausea und Emesis sowie zur Prophylaxe bakterieller Infektionen und Neutropenien als auch eine Einschätzung zur Umsetzung von Leitlinien im Praxisalltag.

Klar strukturierte MASCC/ESMO-Leitlinien zur Antiemese sind in der Praxis bewährt

Laufend online aktualisiert wird die 2010 veröffentlichte evidenzbasierte Antiemese-Leitlinie der MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer) und der European Society for Medical Oncology (ESMO) (10). Die Leitlinie teilt die zur Chemotherapie verwendeten Zytostatika und Biologicals nach ihrer Emetogenität in Risikogruppen ein, aus denen sich die adäquate antiemetische Prophylaxe für das jeweilige Regime ergibt. Zur Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei Chemotherapie mit mindestens einer hoch emetogenen Substanz (HEC) wird in der akuten Phase eine Dreifachkombination aus 5-HT3-Rezeptorantagonist (5-HT3-RA), Dexamethason und NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) und in der verzögerten Phase an Tag 2 und 3 Dexamethason und Aprepitant empfohlen. Für moderat emetogene Chemotherapien (MEC) - das betrifft die meisten NHL-Therapien - wird in der akuten Phase explizit der lang wirksame 5-HT3-RA Palonosetron zusammen mit Dexamethason und in der verzögerten Phase Dexamethason empfohlen. Die optimale Applikationsdauer und Dosierung von Dexamethason in der verzögerten Phase sei bislang nicht definiert worden und müsse sich daher nach der eigenen klinischen Erfahrung und der Intensität der Therapie richten, konstatierte Böhme. Bei Substanzen mit geringem emetogenen Risiko ist die Evidenz aus Studien sehr gering. Die MASCC/ESMO-Leitlinie sieht eine Einzelsubstanz, wahlweise einen 5-HT3-RA, Dexamethason oder einen Dopamin-Rezeptorantagonisten vor, bei minimalem Risiko wird keine routinemäßige Prophylaxe empfohlen.

Böhme zeigte anhand von Beispielen aus seiner eigenen Praxis verschiedene antiemetische Prophylaxe-Protokolle. Bei einer Therapie mit dem als moderat emetogen klassifizierten R-CHOP-21-Protokoll (Rituximab, Cyclophosphamid, Hydroxydaunorubicin, Vincristin, Prednison) wurden Palonosetron und Dexamethason gegeben. Auch bei Gabe eines Oxaliplatin-haltigen Rezidivprotokolls wurde eine leitliniengerechte Prophylaxe mit Palonosetron und Dexamethason durchgeführt.

Die erste deutsche S3-Leitlinie, die sich mit der Antiemese beschäftigt, ist mit der S3-Leitlinie "Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen - interdisziplinäre Querschnittsleitlinie" an der Universität Halle unter der Federführung von PD Dr. Karin Jordan in Arbeit.

Aktuelle Leitlinie zur Prophylaxe bakterieller Infektionen neutropener Patienten

Zur Prophylaxe bakterieller Infektionen bei hämatologischen und onkologischen Patienten hat die Arbeitsgemeinschaft Infektionen in der Hämatologie und Onkologie (AGIHO) der DGHO erst kürzlich eine Therapieempfehlung publiziert (11). Nach den Ergebnissen der Arbeitsgemeinschaft beträgt die Infektions-assoziierte Mortalität neutropener Patienten 4-7%. Mit einer Prophylaxe sollen schwere Infektionen reduziert, ihr Beginn verzögert, insbesondere bei kurativen Therapieansätzen Infektions-assoziierte Therapieverzögerungen vermieden sowie Hospitalisierungen und Behandlungskosten minimiert werden.

Für die Empfehlung wurde Literatur von 2000-2012 recherchiert und eine sehr große Datenmenge ausgewertet. Unter anderem wurde eine Gesamt-Meta-Analyse mit mehr als 13.500 Patienten durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass eine Infektionsprophylaxe zu einer Reduktion der febrilen Episoden, von Infektionen (speziell Gram-negative Bakteriämien) und Hospitalisierungen führt. Fluoroquinolone bieten dabei ein breites Wirkspektrum, insbesondere für den Gram-negativen Bereich, eine gute gastrointestinale Absorption und eine unkomplizierte Verträglichkeit und haben sich damit eindeutig etabliert. Allerdings konnte nur in Metaanalysen eine Senkung der Infektions-assoziierten und Overall-Mortalität nachgewiesen werden, nicht in Einzelstudien, so Böhme.

Eine Neutropenie ist definiert als Abfall der neutrophilen Granulozyten auf <500/μl bzw. auf <1.000/μl mit vorhersagbarem Abfall unter 500/μl oder als eine Leukopenie <1.000/μl ohne Vorliegen einer weiteren verfügbaren Differenzierung, wobei die Dauer der Neutropenie von entscheidender Bedeutung für die Risikoklassifizierung der Patienten ist. Laut internationaler Einstufung bedeutet eine Dauer von weniger als 7 Tagen ein niedriges Risiko, einer Dauer von mehr als 7 Tagen ein hohes Risiko. Diese Unterscheidung sei zwar nie prospektiv untersucht worden, habe sich aber so etabliert, bemerkte Böhm. Für Hochrisikopatienten wird eine antibakterielle Prophylaxe empfohlen. Ein neutropenes Fiebers lässt sich damit bei etwa jedem fünften Patienten vermeiden und die Mortalität bei etwa jedem 50. Patienten senken. Bei Niedrigrisikopatienten wird eine prophylaktische Antibiotikagabe im Allgemeinen nicht empfohlen.

Neutropenieprophylaxe mit G-CSF

Eine weitere Überlegung sei die Prophylaxe der febrilen Neutropenie durch G-CSF, wobei die Evidenz für den praktizierenden Hämatologen/Onkologen sehr unübersichtlich sei, konstatierte Böhme. NCCN, ASCO und ESMO machten in ihren Leitlinien widersprüchliche Angaben. Zudem könnten die amerikanischen Empfehlungen nicht immer auf das deutsche Gesundheitssystem angewendet werden. Während die deutsche Empfehlung der AGIHO ein Risiko von >40% als hohes Risiko für Myelosuppression und das Auftreten einer febrilen Neutropenie bezeichnet und ein Risiko von 20-40% als moderates Risiko, zählen in den internationalen Leitlinien Patienten mit einem Risiko von über 20% bereits zum Hochrisikokollektiv für febrile Neutropenie. Die deutsche Leitlinie gibt auch Entitäten-spezifische Empfehlungen heraus wie eine gesonderte Empfehlung für Patienten mit Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL): Sechs randomisierte Studien bei Hochrisikopatienten zeigten durch den Einsatz von G-CSF eine Reduktion der febrilen Neutropenie von 45-50% auf 23-33%, was zu einer IA-Empfehlung für die Prophylaxe geführt hat. Für das intermediäre Risiko hingegen konnte nur eine Studie mit unklaren Ergebnissen identifiziert werden, weswegen hier nur eine schwächere IIB-Empfehlung abgegeben wird.

Für die praktische Anwendung der Leitlinien zur Infektionsprophylaxe müssten neben den Studienergebnissen aber vor allem der individuelle Patient und seine Behandlungssituation berücksichtigt werden, sagte Böhme. Dazu gehörten Diagnose, Remissionsstatus, Anzahl und Art der Vortherapien, die Desintegrität von Haut oder Schleimhäuten, der Einsatz Lymphozyten-depletierender oder immunsuppressiver Substanzen, Alter und Komorbiditäten sowie soziale Faktoren wie die Frage, ob der Patient alleine lebt. Zusammenfassend ließe sich feststellen, dass unter den Medizinern die Bereitschaft zur Beschäftigung mit Leitlinien und evidenzbasierter Medizin wachse, konstatierte Böhme. Allerdings seien Leitlinien nicht als definitive Handlungsanweisungen zu verstehen, sondern nur als back-up für die eigenen, jeweils am Einzelfall orientierten klinischen Entscheidungen.

Was lässt sich bei der antiemetischen Prophylaxe noch verbessern?


Bei der Kontrolle von Übelkeit und Erbrechen sind heute viele Probleme gelöst. Was sich in der Praxis noch verbessern lässt und wie Leitlinien umgesetzt werden sollten, dieser Frage widmete sich Dr. Matti Aapro, Genolier, Schweiz. In einem kurzen Überblick über die Geschichte der antiemetischen Supportivtherapie wies Aapro darauf hin, dass die Mechanismen der antiemetischen Wirkung der Kortikosteroide nicht gänzlich verstanden sind. Ihre Wirksamkeit wurde aber sowohl für die akute als auch die verzögerte Phase nachgewiesen (12). Die Einführung der 5-HT3-RA war bahnbrechend und die Substanzen etablierten sich schnell. Auch die NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) seien heute gut etabliert. Während lange Zeit angenommen worden war, dass die 5-HT3-RA ein sehr günstiges Nebenwirkungsprofil haben, wurden in den letzten Jahren relevante kardiovaskuläre Nebenwirkungen bei den 5-HT3-RA der ersten Generation bekannt. Dolasetron wurde aufgrund einer Verlängerung des QT-Intervalls vom Markt genommen. Für Palonosetron konnte in einer explizit die kardiovaskuläre Sicherheit adressierenden Studie nachgewiesen werden, dass das QT-Intervall nicht beeinflusst wird.

Leitliniengerecht behandelte Patienten haben ein besseres komplettes Ansprechen


Registerstudien bilden ab, welche antiemetische Prophylaxe bei welcher Chemotherapie und mit welchem Therapieerfolg verschrieben wird. Im europäischen Register (13) unterschied sich das komplette Ansprechen (Complete Response, CR; kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) zwischen leitlinienkonformer versus nicht-konformer Behandlung um 10%. "Das macht für den Patienten einen Unterschied", betonte Aapro. Warum also halten sich Ärzte nicht an die Leitlinien? Zu den Gründen gehöre nach wie vor, dass Leitlinien nicht bekannt seien, ihr Vorteil für den individuellen Patienten bezweifelt würde oder Patienten Angst vor zusätzlichen Medikamenten, v.a. vor Kortikosteroiden, hätten, kommentierte Aapro.

Palonosetron plus Dexamethason bei MEC: Einmalgabe an Tag 1 reicht aus

Derzeit diskutiert die MASCC/ESMO die Rolle von Dexamethason und die Dauer der Gabe. Aufgrund der aktuellen Datenlage unterstütze die MASCC die Gabe von Dexamethason an den Tagen 2 und 3 nicht mehr uneingeschränkt. In einer Studie wurde Placebo-kontrolliert gezeigt, dass die eintägige Gabe von Dexamethason ausreichen könnte, wenn als 5-HT3-RA Palonosetron gegeben wurde und dass dies keinen Einfluss auf das komplette Ansprechen oder die Lebensqualität hat.14 Eine längere Gabe der Kortikosteroide ließe sich so vermeiden, was das Risiko unerwünschter Wirkungen wie Schlaflosigkeit oder Gewichtszunahme reduzieren könne, sagte Aapro.

MEC - genauere Differenzierung notwendig

In der Praxis als problematisch erweist sich die breite Definition moderat emetogener Chemotherapien mit einem Emesisrisiko von 30-90%. Heute sei jedoch klar, dass Carboplatin ein hohes emetogenes Risiko berge, Irinotecan im Mittelfeld stehe und Alemtuzumab und Azacitidin ein geringes Risiko aufwiesen, sagte Aapro. In Reaktion auf diese Emetogenitätsunterschiede innerhalb einer Risikoklasse empfehlen die Leitlinien der NCCN bei ausgesuchten Patienten, die eine MEC erhalten, die Gabe eines NK1-RA zu erwägen, wie beispielsweise unter Carboplatin-, Cyclophosphamid- oder Doxorubicin-Therapie. Auch laut ASCO-Leitlinien können NK1-RA bei moderatem Emesis-Risiko in die Überlegungen zur Prophylaxe einbezogen werden.

Neue Substanzen kurz vor der Zulassung


In nächster Zukunft wird mit Rolapitant nicht nur ein weiterer NK1-RA, sondern mit NEPA auch eine Fixkombination des neuen NK1-RA Netupitant und Palonosetron in einer Kapsel zur Verfügung stehen. Diese Kombination wurde soeben von der FDA zugelassen. "Wir erwarten für NEPA im nächsten Jahr auch einen positiven Bescheid der europäischen Zulassungsbehörde", sagte Aapro und verwies auf die überlegenen Studienergebnisse (15 16,17).

"Wir wissen, dass es Patienten schlechter geht, wenn sie nicht gemäß der Leitlinien behandelt werden. Zusätzlich muss man sich darüber bewusst sein, dass individuelle, patientenbezogene Risikofaktoren nicht in den primären Behandlungsalgorithmus der Leitlinien einfließen und diese zusätzlich Einfluss auf das Emesis-Risiko haben können", sagte Aapro. "Der Schlüssel zum Erfolg in der Antiemese liegt in der erfolgreichen Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen, um eine Konditionierung der Patienten und Probleme in den nachfolgenden Zyklen zu verhindern."

Dr. Ine Schmale, Westerburg

Literaturhinweise:
(1) Schmitz N, Nickelsen M, Ziepert M et al. Conventional chemotherapy (CHOEP-14) with rituximab or high-dose chemotherapy (MegaCHOEP) with rituximab for young, high-risk patients with aggressive B-cell lymphoma: an open-label, randomised, phase 3 trial (DSHNHL 2002-1). Lancet Oncol. 2012;13(12):1250-9.
(2) Gisselbrecht C, Schmitz N, Mounier N et al. Rituximab maintenance therapy after autologous stem-cell transplantation in patients with relapsed CD20(+) diffuse large B-cell lymphoma: final analysis of the collaborative trial in relapsed aggressive lymphoma. J Clin Oncol. 2012;30(36):4462-9.
(3) Van Den Neste E, Gisselbrecht C, Schmitz N et al. Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL) Patients Failing Second-Line R-DHAP Or R-ICE Chemotherapy Included In The Coral Study. ASH 2013 abstr. #764.
(4) Mounier N, El Gnaoui T, Tilly H et al. Rituximab plus gemcitabine and oxaliplatin in patients with refractory/relapsed diffuse large B-cell lymphoma who are not candidates for high-dose therapy. A phase II Lymphoma Study Association trial. Haematologica. 2013;98(11):1726-31.
(5) Witzig TE, Vose JM, Zinzani PL et al. An international phase II trial of single-agent lenalidomide for relapsed or refractory aggressive B-cell non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol. 2011;22(7):1622-7.
(6) Pettengell R, Coiffier B, Narayanan G et al. Pixantrone dimaleate versus other chemotherapeutic agents as a single-agent salvage treatment in patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma: a phase 3, multicentre, open-label, randomised trial. Lancet Oncol. 2012;13(7):696-706.
(7) Wilson W, Gerecitano JF, Goy A et al. The Bruton's Tyrosine Kinase (BTK) Inhibitor, Ibrutinib (PCI-32765), Has Preferential Activity in the ABC Subtype of Relapsed/Refractory De Novo Diffuse Large B-Cell Lymphoma (DLBCL): Interim Results of a Multicenter, Open-Label, Phase 2 Study. ASH 2012 abstr. #686.
(8) Palanca-Wessels M, Flinn IW, Sehn LH et al. A Phase I Study of the Anti-CD79b Antibody-Drug Conjugate (ADC) DCDS4501A Targeting CD79b in Relapsed or Refractory B-Cell Non-Hodgkin's Lymphoma (NHL). ASH 2012 abstr. #56.
(9) Glass B, Hasenkamp J, Wulf G et al. Rituximab after lymphoma-directed conditioning and allogeneic stem-cell transplantation for relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin lymphoma (DSHNHL R3): an open-label, randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jun;15(7):757-66.
(10) Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference, Ann Oncol 2010;21(suppl 5):v232-4; http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_guidlines_english_2014.pdf.
(11) Neumann S, Krause SW, Maschmeyer G, et al. Primary prophylaxis of bacterial infections and Pneumocystis jirovecii pneumonia in patients with hematological malignancies and solid tumors: guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO). Ann Hematol 2013; 92(4):433-42.
(12) Ioannidis JP, Hesketz PJ, Lau J, et al. Contribution of dexamethasone to control of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a meta-analysis of randomized evidence. J Clin Oncol 2000;18(19):3409-22.
(13) Aapro M, Molassiotis A, Dicato M, et al. The effect of guideline-consistent antiemetic therapy on chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): the Pan European Emesis Registry (PEER). Ann Oncol. 2012;23(8):1986-1992.
(14) Aapro M, Fabi A, Nolè F, et al. Double-blind, randomised, controlled study of the efficacy and tolerability of palonosetron plus dexamethasone for 1 day with or without dexamethasone on days 2 and 3 in the prevention of nausea and vomiting induced by moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2010; 21(5):1083-8.
(15) Aapro M, Rugo H, Rossi G, et al. A randomized phase III study evaluating the efficacy and safety of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following moderately emetogenic chemotherapy. Ann Oncol 2014;25(7):1328-1333.
(16) Gralla RJ, Bosnjak SM, Hontsa A, et al. A phase III study evaluating the safety and efficacy of NEPA, a fixed-dose combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting over repeated cycles of chemotherapy. Ann Oncol 2014;25(7):1333-1339.
(17) Hesketh PJ, Rossi G, Rizzi G, et al. Efficacy and safety of NEPA, an oral combination of netupitant and palonosetron, for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting following highly emetogenic chemotherapy: a randomized dose-ranging pivotal study. Ann Oncol 2014;25(7):1340-6.

Quelle: Satellitensymposium der RIEMSER Pharma GmbH anlässlich der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) vom 10. bis 14. Oktober 2014 in Hamburg
 
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