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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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03. November 2014

DGHO 2014: Morbus Gaucher - Leitsymptom Splenomegalie: Hämatologen in der Pflicht

Eine Milzvergrößerung kann viele Ursachen haben. Wenn maligne und virale Ursachen ausgeschlossen werden können, sollte auch an einen Morbus Gaucher gedacht werden. Hier sei es wichtig, dass gerade Hämatologen ihre Expertise einbringen, so die klare Botschaft eines Symposiums* im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie. Denn in einigen Fällen kann sich hinter einer unklaren Splenomegalie ein Morbus Gaucher verbergen. Die Gaucher-Diagnose lässt sich mithilfe eines einfachen Bluttests schnell und zuverlässig stellen. Eine frühe Diagnose ist essenziell, weil mit Imiglucerase (Cerezyme®) eine bewährte, kausal wirksame Therapie zur Verfügung steht, die - rechtzeitig und langfristig eingesetzt - nicht nur die Progression der Erkrankung aufhalten, sondern auch zur Regression von bereits eingetretenen Organmanifestationen führen kann (1).

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Morbus Gaucher - häufiger als oftmals angenommen

Im Normalfall hat die Milz eine Breite von 4 cm, einen Querschnitt von 7 cm und eine Länge von 11 cm, was laut PD Dr. Wolfgang Zeller, Hamburg, auch als "4711-Regel" bezeichnet wird. Eine Vergrößerung der Milz trete in Zusammenhang mit zahlreichen - vor allem malignen, viralen und rheumatologischen - Grunderkrankungen auf. Häufiger als vielfach vermutet, findet sich aber keine Erklärung für die Splenomegalie. In diesen Fällen müsse man rechtzeitig einen Morbus Gaucher als Differentialdiagnose in Erwägung ziehen, riet Zeller. Denn eine unklare Milzvergrößerung ist das Leitsymptom dieser autosomal-rezessiv vererbten lysosomalen Speicherkrankheit, die ansonsten ein sehr heterogenes Krankheitsbild aufweist. Wenn daher Patienten zusätzlich zu einer Splenomegalie eine Thrombozytopenie mit erhöhter Blutungsneigung, Anämie, Abgeschlagenheit, Hepatomegalie und/oder Skeletterkrankungen wie Osteopenie, Knochenschmerzen, -krisen oder -frakturen aufweisen, erhärtet sich der Verdacht auf Morbus Gaucher.

Mit einer Inzidenz von 1:40.000 zählt Morbus Gaucher zu den seltenen Erkrankungen (2). Wegen der mangelnden Bekanntheit der Erkrankung und der komplexen Differenzialdiagnostik werde die Erkrankung leicht übersehen, betonte Prof. Dr. Martin Merkel, Hamburg. Bis Gaucher-Patienten die korrekte Diagnose erhalten, haben sie meist eine mehrjährige Odyssee hinter sich, während der sie von Spezialist zu Spezialist zogen (3). Rund 20% der betroffenen Patienten erhalten erst nach 5 Jahren die richtige Diagnose (4), Fälle mit über 25 Jahren Verzögerung sind bekannt. Die häufigsten Verdachtsdiagnosen sind Leukämien, Lymphome und multiples Myelom (3).

Frühere Diagnose durch verbesserte Awareness

Der Hämatologe habe eine Schlüsselrolle inne, wenn es darum gehe, den Leidensweg der Gaucher-Patienten durch eine frühe Diagnose zu verkürzen, hob Merkel hervor. Denn sie sind mit rund 80% die Fachgruppe, an die am häufigsten nicht diagnostizierte Gaucher- Patienten überwiesen werden (3). Das typische Patientenschicksal verdeutlichte Merkel an dem Fall einer heute 40-jährigen Gaucher-Patientin. Im Alter von 29 Jahren stellte der Hausarzt eine Thrombozytopenie und eine Splenomegalie fest. Hinzu kam ein Druckgefühl im linken Oberbauch. Im MRT war die Milz mit 25 cm x 7 cm deutlich vergrößert; die Lebergröße lag im Normbereich. Seit ihrer Jugend hatte die Patientin häufig Hämatome. In der Knochenmarkspunktion fielen die charakteristischen Gaucher-Zellen auf. Zusammen mit der Thrombozytopenie (94.000 Mrd/l) und einer 162-fach erhöhten Aktivität der Chitotriosidase, ein Surrogatparameter für die Speicherlast in den Makrophagen, wurde die Verdachtsdiagnose eines Morbus Gaucher gestellt und nach enzymatischer und genetischer Bestätigung eine Enzymersatztherapie (EET) mit Imiglucerase eingeleitet. Die Milzgröße nahm kontinuierlich ab, die Thrombozytenzahlen normalisierten sich.

Unklare Splenomegalie: Mit einfachem Bluttest auf Nummer sicher gehen

Heute lasse sich Morbus Gaucher schnell und unkompliziert durch einen spezifischen Bluttest diagnostizieren (5). Der Bluttest bestimmt die Enzymaktivität der β-Glukozerebrosidase im peripheren Blut (EDTA oder Trockenblut). Eine Knochenmarkspunktion alleine für die Diagnose Morbus Gaucher berge das Risiko falsch negativer Ergebnisse, so Merkel. Denn die Gaucher- Zellen seien nicht gleichmäßig im Knochenmark verteilt. "Normales Knochenmark ohne Gaucher- Zellen beweist daher nicht, dass kein Morbus Gaucher vorliegt", unterstrich der Experte. Demgegenüber liefere der Enzymtest eindeutige Ergebnisse und lasse sich einfach in den Praxisalltag integrieren. Über die durch Genzyme unterstützte Diagnostik-Initiative für lysosomale Speicherkrankheiten der Archimed Life Science GmbH ist die Testung der Enzymaktivität in einem anerkannten Speziallabor per Trockenblutkarte für Ärzte kostenfrei.

Frühe EET mit Imiglucerase kann das gesamte Symptomspektrum bessern

Die frühe und korrekte Diagnose von Morbus Gaucher ist für die betroffenen Patienten von höchster Relevanz, da mit der EET eine kausale Behandlungsstrategie zur Verfügung steht. "Der Ersatz des fehlenden Enzyms ist ein bewährter Standard", so Merkel. Imiglucerase ist seit 1997 für die langfristige EET bei Gaucher-Typ-1 und seit 2003 beim chronisch neuronopathischen Typ 3 mit klinisch signifikanten nicht-neurologischen Manifestationen zugelassen (6). Durch die Zufuhr des rekombinanten Enzyms werde die fehlende endogene β-Glukozerebrosidase substituiert und die in den Gaucher-Zellen peripherer Organe akkumulierten Glukozerebroside abgebaut, erklärte Merkel. Frühzeitig eingesetzt kann die EET die Entwicklung von irreversiblen Organschäden und Behinderung vermeiden und die Lebensqualität der Patienten verbessern.

Die 10-Jahres-Daten aus dem internationalen prospektiven Gaucher-Register der International Collaborative Gaucher Group (ICGG) bestätigen eine anhaltend gute Wirkung von Imiglucerase(1). Das Register umfasst die Daten von über 6.000 Gaucher-Patienten (54.000 Patientenjahre).
Auch 10 Jahre nach dem Beginn der EET mit Imiglucerase zeigten sich - sowohl bei splenektomierten als auch bei nicht-splenektomierten Patienten - signifikante Verbesserungen der klinischen Symptomatik im Vergleich zum Ausgangswert. Neben dem Leitsymptom der Splenomegalie besserten sich auch Anämie, Thrombozytopenie, Lebervergrößerung und Knochenkomplikationen signifikant. Auch in Bezug auf die Häufigkeit und Schwere von Knochenschmerzen und Knochenkrisen konnten die Patienten profitieren. Gemäß der Fachinformation bestehen keine Einschränkungen der Zulassung für Schwangere, Stillende sowie in Bezug auf das Lebensalter (6). Bei schwangeren Gaucher-Patientinnen kam es unter der EET zu einer signifikanten Reduktion des Risikos für Fehlgeburten im Vergleich zu unbehandelten (unbehandelt: 13,8%; behandelt: 1,7%; p=0,010). Auch das Risiko von Gaucher-assoziierten Komplikationen während und nach der Geburt war unter EET verringert (7). Imiglucerase kann daher nach einer Nutzen-Risiko-Abwägung auch in der Schwangerschaft und Stillzeit eingesetzt werden.

Gaucher-Patienten nicht unnötig splenektomieren

Die EET habe das klinische Bild des Morbus Gaucher deutlich verändert, bekräftigte Prof. Dr. Claudio Denzlinger, Stuttgart. Bei frühzeitiger Diagnosestellung und sofortigem Beginn der EET sei durchaus eine Normalisierung des Lebens möglich. Daher sei es im hämatologisch-onkologischen Praxisalltag wichtig, Fehldiagnosen zu vermeiden. Eine Splenomegalie komme bei akuten und chronischen Leukämien, Lymphomen, myeloproliferativen und myelodysplastischen Syndromen vor. Eine erfolgreiche Therapie der zugrundeliegenden Neoplasien gehe mit einer Reduktion der Milzgröße einher. "Sollte das nicht der Fall sein, sollte man auch an andere Diagnosen denken, z. B. an den Morbus Gaucher", rät Denzlinger. Eine Splenektomie könne bei Patienten mit vergrößerter Milz nicht bedenkenlos durchgeführt werden. Denn die Milz sei das zentrale Organ für die Filterung gealterter oder defekter Blutzellen, Mikrokoageln und verschiedener Mikroorganismen wie invasiven bekapselten Bakterien, Speicherort für Thrombozyten, Erythrozyten und Monozyten. Sie sei zudem ein Ort der extramedullären Hämatopoese bei Knochenmark-infiltrierenden Prozessen. Die Milz habe somit wesentliche Funktionen für den Organismus. Vor einer dennoch geplanten Splenektomie muss ein Morbus Gaucher unbedingt ausgeschlossen werden.

Fazit für die Praxis

Morbus Gaucher ist eine schwere, wenn auch eher unbekannte Ursache einer Splenomegalie. Frühzeitig an die Erkrankung zu denken und sie in die differentialdiagnostische Abklärung einzubeziehen, ist der erste Schritt zur Vermeidung irreversibler Organ- und Knochenschäden. Ein einfacher, kostenfrei möglicher Bluttest erlaubt die Diagnosestellung. Eine EET mit Imiglucerase kann die Milz- und Lebergröße reduzieren und hämatologische sowie ossäre Symptome können nachhaltig verbessert oder sogar normalisiert werden.

Literaturhinweise:
(1) Weinreb NJ et al. J Inherit Metab Dis 2013; 36: 543-553
(2) Rosenbloom BE, Weinreb NJ. Crit Rev Oncog 2013; 18: 163-175
(3) Mistry PK et al. Am J Hematol 2007; 82: 697-701
(4) Thomas AS et al. Blood Cells Mol Dis 2013, 50: 212-217
(5) Beck M et al. Leitlinien zu Morbus Gaucher 2006. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 027/011
(6) Fachinformation Cerezyme® 400 U, Stand Oktober 2010
(7) Zimran A et al. Blood Cells Mol Diseases 2009; 43: 264-288

Quelle: Genzyme
 
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