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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Oktober 2013

DGHO 2013: MDS, Myelofibrose und CML - Aktuelle Behandlungsstrategien

Maligne hämatologische Erkrankungen werden heutzutage zielgerichtet behandelt. Eine solche moderne Therapie ist beispielsweise der JAK1/2-Inhibitor Ruxolitinib bei Myelofibrose, der nicht nur Milzgröße und Symptomatik reduziert, sondern vermutlich auch die Knochenmarksfibrosierung verzögern kann. Ein weiteres Beispiel echten Fortschritts ist die mit Nilotinib erreichbare tiefere Remission bei der CML, die nun Absetzversuche bei bestehender tiefer Remission möglich macht. Bei Myelodysplastischen Syndromen erfüllt die Eisenchelation bei Niedrig-Risiko-Patienten mehrere wichtige Funktionen, die im Rahmen des DGHO in einem Satellitensymposium erläutert wurden.

"Überschüssiges Eisen ist wegen der Produktion freier Sauerstoff-Radikale toxisch", sagte Prof. Wolf-Karsten Hofmann, Mannheim. Bei MDS-Patienten, die mehr als 20 Eryzthrozytenkonzentrate erhalten oder einen Serumferritinwert über 1.000 ng/ml haben, liegt eine Eisenüberladung vor. Ein verlängertes Gesamtüberleben kann mit einer Eisenchelation bei Niedrigrisiko-Patienten erreicht werden, in den drei Studien EPIC, GIMEMA und US03 konnte außerdem gezeigt werden, dass sich durch Eisenchelation die Hämatopoese verbessert, sodass der Transfusionsbedarf sinkt. Ein hoher Serumferritinwert ist bei MDS-Patienten auch ein unabhängiger prognostischer Faktor für die Wahrscheinlichkeit einer AML-Transformation. Die Zeit zum Entstehen einer AML ist bei MDS-Patienten unter Eisenchelation signifikant verlängert (Lyons R et al. 2012).

"Der Parameter Labiles Plasmaeisen (LPI), direkter Surrogatmarker für die schädigende Wirkung des Eisens, ist bislang nur in wenigen Labors messbar, wird sich aber durchsetzen", so Hofmann. Die allogene Stammzelltransplantation bleibt der einzige kurative Therapieansatz, die Indikationsstellung muss unbedingt risikoadaptiert erfolgen, da die Therapieergebnisse stark vom Alter (<60 (65) Jahre) von der Dauer der Erkrankung (kurzer Zeitraum günstiger) und einem guten Allgemeinzustand (WHO 0-1) abhängen.

Der angenommene positive Effekt einer Eisenchelationstherapie auf das Überleben der MDS-Patienten wird in der aktuell laufenden prospektiven Studie TELESTO (http://clinicaltrials.gov/show/NCT00940602) überprüft, schloss Hofmann.

Myelofibrose: Altersabhängige Risikobestimmung durch Scoring-System

Therapieziele bei Myelofibrose sind eine Verringerung der Splenomegalie, der Anämie/Zytopenien und der konstitutionellen Symptome sowie ein verbessertes progressionsfreies und Gesamtüberleben. "Bei der Myelofibrose ist eine Aktivierung der JAK/STAT-Signaltransduktion pathophysiologisch relevant", sagte Prof. Andreas Reiter, Mannheim. Der in den Studien COMFORT-I und II untersuchte JAK-Inhibitor Ruxolitinib verringert die Milzgröße bei der Mehrzahl der Patienten (Harrison 2012) und lindert die Symptome. Eine explorative Analyse legt die Vermutung nahe, dass auch die Knochenmarksfibrose unter Ruxolitinib verzögert werden kann, sagte Reiter. Ruxolitinib-Patienten zeigten in der COMFORT-II-Studie außerdem einen signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zu Best available Therapy (Vannucchi 2013).

Unter Ruxolitinib-Therapie verstärkte sich in den ersten 12 Wochen eine Anämie und Thrombozytopenie, allerdings erholten sich die Blutwerte wieder. "Das Auftreten einer Anämie in den ersten 12 Wochen der Therapie ist daher nicht so dramatisch - tritt sie jedoch nach diesem Zeitraum erstmals auf, deutet dies auf einen Progress der Erkrankung hin."

Für die Risikostratifizierung spielen Splenomegalie und Knochenmarkfibrose keine Rolle, nicht zuletzt, weil es keine standardisierten Messmöglichkeiten dafür gibt. Maßgeblich für das Risiko sind:
  • Alter > 65 Jahre
  • Vorhandensein konstitutioneller Symptome wie Fieber und Gewichtsverlust
  • Hb <10 g/dl
  • Leukozyten >25.000/Mikroliter
  • Blasten > 1%
Das 2011 erstellte Dynamic International Prognostic Scoring System, DIPSS-plus (http://jco.ascopubs.org/content/29/4/392.full), berücksichtigt zusätzlich noch:
  • Thrombozyten < 100.000/Mikroliter
  • ungünstiger Karyotyp
  • Transfusionsbedarf
Punkte:
0: Niedrigrisiko (mediane Überlebenszeit 15 Jahre)
1: Intermediär-I (mediane Überlebenszeit 7 Jahre)
2-3: Intermediär-II (mediane Überlebenszeit 3 Jahre)
Größer/gleich 4: hoch (mediane Überlebenzeit 1 Jahr)

CML: Rasches und tiefes Ansprechen unter Nilotinib - Vorteil für späteren Absetzversuch in tiefer Remission

"Ein schnelleres Erreichen einer Remission, nämlich bereits nach 3 Monaten, erhöht die Chance für einen späteren Absetzversuch", sagte Prof. Andreas Hochhaus, Jena (Branford 2013). Das schnelle TKI-Ansprechen ist der wichtigste prognostische Faktor für die CML-Therapie. Anhand der aktuellen ELN-Empfehlungen wird die Durchführung standardisierter molekularer Tests bereits innerhalb der ersten 12 Monate empfohlen. "Das Erreichen von BCR-ABL-Werten <10%, <1% und <0,1% jeweils nach 3, 6 und 12 Monaten ist als optimales Ansprechen definiert. Den Meilenstein <10% BCR-ABL nach 3 Monaten erreichen 91% der Nilotinib-Patienten vs. 67% der Imatinib-Patienten", so Hochhaus (Saglio 2013).

Das Absetzen des TKI bei anhaltender molekularer Remission wurde 2007 in der Studie "STop-IMatinib (STIM)" erstmals untersucht. "Von den 69 Patienten wiesen nach der mindestens 12-monatigen Nachbeobachtungszeit 61% molekulare Rezidive auf - knapp 40% blieben also stabil." Alle Patienten sprachen anschließend wieder auf Imatinib an, und 26 Patienten erreichten erneut eine molekulare Remission. "Das waren für die damalige Datenlage gute Ergebnisse. Heute würden diese noch besser ausfallen, weil man das Studiendesign von Absetz-Studien entsprechend anpassen wird. Die multivariate Analyse muss die standardisiert gemessene Remissiontiefe enthalten, außerdem die Remissionsdauer, den Prognosescore, die Art des TKI, die Dauer der TKI-Therapie und Kombinationstherapien - mit Interferon beispielsweise", erläuterte Hochhaus.

Wie lange sollen Patienten mit gutem Ansprechen behandelt werden, wie lässt sich die Adhärenz verbessern, wie soll man mit der bei den meisten Patienten bestehen bleibenden minimalen Resterkrankung umgehen und welchen Stellenwert haben Kombinationstherapien? Diese Fragen soll die prospektive klinische Studie CML-V-(TIGER) der deutschen CML-Studiengruppe mit Nilotininb/ Peginterferon alpha2b beantworten, die flächendeckend rekrutiert (http://clinicaltrials.gov/show/NCT01657604).

ab

Quelle: Novartis-Satellitensymposium "Patientenfälle aus der Praxis", 19.10.13, Wien
 
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