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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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28. November 2013

DGHO 2013: Crizotinib beim ALK-positiven NSCLC

Im New England Journal of Medicine publizierte Ergebnisse der Phase-III-Studie PROFILE 1007 (1) zeigten, dass Crizotinib (Xalkori®)* (2) das mediane progressionsfreie Überleben bei Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) gegenüber einer Standardchemotherapie mehr als verdoppelte und die objektive Ansprechrate mehr als verdreifachte. Außerdem verbesserte sich die Symptombelastung und damit einhergehend die Lebensqualität signifikant.

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Der ALK-Tyrosinkinaseinhibitor Crizotinib ist der erste Wirkstoff, der spezifisch auf die Folgen von ALK-Genrearrangements ausgerichtet ist. "Die Daten zeigen ein klares Bild: Die personalisierte Therapie mit Crizotinib war den unspezifischen Chemotherapien Pemetrexed und Docetaxel in der PROFILE 1007 Studie hochsignifikant überlegen. Damit ist Crizotinib der Therapiestandard beim vorbehandelten ALK-positiven NSCLC im fortgeschrittenen Stadium",sagte Prof. Dr. Jan Stöhlmacher-Williams, Leiter der Onkologischen Ambulanz des Universitätsklinikums Carl Gustav Carus Dresden, auf einer Pressekonferenz von Pfizer Oncology in Wien (3). "Die positiven Effekte beobachten wir auch in der Praxis. Die große Mehrheit unserer Crizotinib-Patienten profitiert deutlich von der Therapie. Das gilt auch für Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die bereits multipel vorbehandelt wurden", ergänzte PD Dr. Christian Schumann, Leiter der Sektion Pneumologie des Universitätsklinikums Ulm.

Die Ergebnisse der randomisierten Phase-III-Studie PROFILE 10071 belegen die hohe Wirksamkeit von Crizotinib. In dieser verlängerte die Therapie mit Crizotinib das mediane progressionsfreie Überleben (PFS), primärer Endpunkt der Studie, signifikant um mehr als 4 Monate gegenüber Chemotherapie (7,7 vs. 3,0 Monate; p<0,001). Zudem erhöhte sich unter Crizotinib-Therapie die objektive Ansprechrate (ORR) auf 65% vs. 20% gegenüber dem Chemotherapie-Arm. Das Nebenwirkungsprofil unterschied sich von dem der Chemotherapie. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Crizotinib-Therapie mit einer mindestens 5% höheren Wahrscheinlichkeit auftraten, waren Sehstörungen und gastrointestinale Ereignisse überwiegend von Grad 1 oder 2. Transaminasenerhöhungen traten zu 16% als Grad 3 und 4 auf. Patienten erlebten unter Crizotinib-Therapie eine signifikant bessere Lebensqualität (p<0,001). Bei den Symptomen Husten, Atemnot, Brust-, Arm- oder Schulterschmerzen, Fatigue und Alopezie zeigte sich eine signifikante Verbesserung der Symptombelastung (p<0,001). Insgesamt waren in die Studie 347 Patienten mit ALK-positivem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC eingeschlossen, die zuvor eine platinbasierte Chemotherapie erhalten hatten. 173 Patienten bekamen zweimal täglich 250 mg Crizotinib oral, 174 Patienten wurden mit Standardchemotherapie behandelt [Pemetrexed 500 mg/m2 KO (n=99) oder Docetaxel 75 mg/m2 KO (n=75) alle drei Wochen].  Eingeschlossen waren Patienten mit einem ECOG-Status von 0 bis 2 und auch Patienten mit vorbehandelten Hirnmetastasen. "Die Studienergebnisse etablieren Crizotinib als Therapiestandard für vorbehandelte ALK-positive NSCLC im fortgeschrittenen Stadium", fasste Stöhlmacher-Williams zusammen.

Praxiserfahrungen bestätigen hohes Potential von Crizotinib

Welches Potential in Crizotinib bei ALK-positivem, fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom stecken kann, referierte Schumann anhand einzelner Patientenbeispiele. Bei einer 52-jährigen Frau (seit 20 Jahren Ex-Raucherin mit 10 Packungsjahren) wurde in der Erstdiagnose ein metastasiertes Adenokarzinom festgestellt. In der First-line erhielt sie eine Chemotherapie mit Cisplatin und Pemetrexed sowie Pemetrexed als Monotherapie in der Erhaltungsphase für jeweils 3 Monate. Es folgten 2 Zyklen Docetaxel 75mg/m2 (1,5 Monate) nach Fortschreiten des Tumors, bevor sie 2 Monate mit Erlotinib 150 mg/Tag behandelt wurde. Nach Progression auch unter Erlotinib stellte sich die Frage nach den weiteren Therapieoptionen. Für die Bestimmung weiterer molekularer Tumormarker lag kein Tumormaterial mehr in der Pathologie vor. Daher wurde eine weitere Biopsie entnommen. Der anschließende molekulargenetische Test wies ein ALK-Genrearrangement nach. Der Tumor der Patientin sprach auf die unmittelbar darauf gestartete Therapie mit Crizotinib 250 mg zweimal täglich an. Die Patientin ist seit nunmehr 10 Monaten progressionsfrei. "Ein solch positiver Verlauf kann natürlich nicht auf alle Fälle übertragen werden, tritt in unserer Klinik bei der personalisierten Therapie mit Crizotinib jedoch relativ häufig auf", erklärte Schumann.

Flächendeckende molekulargenetische Testung Voraussetzung für personalisierte NSCLC-Therapie

Damit NSCLC-Patienten von dem Potenzial einer personalisierten Therapie wie Crizotinib profitieren können, ist eine vorherige molekulargenetische Testung notwendig. Bei etwa 3 -5%  aller Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC sind die Tumore von ALK-Genrearrangements betroffen (4), in Deutschland sind das rund 1.000 bis 1.300 Patienten pro Jahr. "Es ist eine große Herausforderung die richtigen Patienten zu identifizieren, die von einer Therapie mit Crizotinib profitieren könnten", betonte Schumann. Wichtig sei, eine möglichst breite Tumortestung durchzuführen und dabei eine klinisch ungerechtfertigte Vorselektion von Patienten zu vermeiden. "ALK-Genrearrangements sind unabhängig vom Raucherstatus, Geschlecht und Alter nachzuweisen. Sie können deswegen ebenso wenig als Ausschlusskriterium dienen wie ein positiver EGFR-Status, da auch Doppelmutationen vorkommen können", so Stöhlmacher-Williams. Schumann veranschaulichte dies mit einer Übersicht von acht Patienten mit ALK-positivem NSCLC, die hinsichtlich dieser Merkmale kein einheitliches Muster erkennen ließen. Dieser Einschätzung trägt auch die Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO) Rechnung, welche die parallele Bestimmung des EGFR-Mutationsstatus und des ALKTranslokationsstatus vor Beginn der Erstlinientherapie bei allen Patienten mit Nicht- Plattenepithelkarzinom unabhängig vom Raucherstatus empfiehlt (5). Die Vorteile für die Praxis verdeutlichte Schumann: "Im Idealfall können wir durch die frühzeitige parallele Testung nachfolgende Biopsien vermeiden und von Anfang an einen geeigneten Behandlungsplan aufstellen. Deshalb ist es wichtig, bei der Biopsie genügend Tumormaterial zu entnehmen." Eine wichtige Institution zur Qualitätssicherung in der molekularen Tumordiagnostik sind Ringversuche der Deutschen Gesellschaft für Pathologie (DGP), die für alle relevanten genetischen Tumormarker, so auch für ALK-Genrearrangements beim NSCLC, regelmäßig durchgeführt werden (6,7). Die zunehmend komplexeren Fragestellungen zu Zeitpunkt und Art der notwendigen Testung beim NSCLC sowie zur Erstellung individueller Therapiepläne lassen sich in interdisziplinären Teams mit einer engen Kooperation zwischen den verschiedenen Disziplinen sowie zwischen Niedergelassenen und Kliniken effektiver beantworten.

*Xalkori® erhielt im Oktober 2012 die bedingte Zulassung ("Conditional Marketing Authorization") zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorbehandeltem ALK-positivem, fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (non-small cell lung cancer, NSCLC)

Literaturhinweise:
(1) Shaw et al. Crizotinib vs. Chemotherapy in Advanced ALK-Positive Lung Cancer. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394.
(2) Fachinformation Xalkori®, Stand April 2013.
(3) Pressekonferenz „Überzeugend in Forschung und Praxis: Crizotinib beim vorbehandelten ALK-positiven, fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC)“, Wien, 20. Oktober 2013 (im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Onkologie).
(4) Sasaki T, Roding SJ, Chireac LR, Jänne PA. The biology and treatment of EML4-ALK non-small cell lung cancer. Eur J Cancer 2010; 46(10):1773-1780.
(5) DGHO-Leitlinie Lungenkarzinom, nicht-kleinzellig (NSCLC). Abrufbar unter: http://www.dghoonkopedia.
de/de/onkopedia/leitlinien/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc.
(6) Deutsche Gesellschaft für Pathologie. Institute mit erfolgreicher Teilnahme an Ringversuchen. Abrufbar unter: http://www.dgp-berlin.de/index.php/menu-ringversuche/listen-der-quip-zertifizierteninstitute.
(7) Deutsche Gesellschaft für Pathologie. Übersicht der Ringversuche 2013. Abrufbar unter: http://www.dgp-berlin

Quelle: Pfizer
 
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