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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. November 2012

DGHO 2012: Axitinib neu in der Zweitlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC)

Seit Einführung der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) hat sich die Therapiesituation deutlich verbessert (1). „Einen wesentlichen Anteil daran hat der Multikinase-Inhibitor Sunitinib, der mit einer objektiven Ansprechrate (ORR) von 47% und einem medianen Gesamtüberleben (OS) von mehr als zwei Jahren ein Standard in der mRCC-Erstlinie ist“ (2), sagte Prof. Dr. med. Jochen Casper bei einer Pressekonferenz von Pfizer Oncology (3) anlässlich der Tagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie e. V. (DGHO 2012). So wird Sunitinib (Sutent®) in den aktuellen Leitlinien der European Society for Medical Oncology (ESMO) als einziges Präparat bei Patienten mit geringem bis mittlerem Progressionsrisiko mit dem höchsten Evidenzgrad (IA) für die mRCC-Erstlinientherapie empfohlen (4).

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Bei mRCC-Hochrisikopatienten ist der mTOR-Inhibitor Temsirolimus (Torisel®) als einziges Medikament, das bei dieser Patientengruppe eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) zeigen konnte, Erstlinienstandard (ESMO-Evidenzgrad IIA) (4,5,6). „In der mRCC-Erstlinie ist Wirksamkeit das zentrale Kriterium. Und wenn ein Medikament Wirksamkeit zeigt, ist es wichtig, die Patienten so lange wie möglich unter dieser Therapie zu halten“, betonte Professor Casper. Sollte es unter Sunitinib oder einem Zytokin zum Progress kommen, ist mit Axitinib (Inlyta®) seit September 2012 eine neue Folgetherapie zugelassen, die in den ESMO-Leitlinien ebenfalls den höchsten Evidenzgrad IA erhielt (4). „Axitinib ermöglicht eine effektive, evidenzbasierte Fortsetzung der mRCC-Therapie nach vorangegangener Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin“, sagte Privatdozent Dr. med. Viktor Grünwald. In der Phase-III-Zulassungsstudie AXIS konnte Axitinib das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) signifikant verlängern: bei Patienten, die zuvor mit Sunitinib behandelt wurden, auf 4,8 Monate (vs. 3,4 Monate; HR=0,74; p=0,0063) und bei Patienten mit vorangegangener Zytokin-Therapie auf 12,0 Monate (vs. 6,6 Monate; HR=0,52; p<0,0001) (7,8).

mRCC-Zweitlinie: Axitinib ein neues Medikament nach Sunitinib oder einem Zytokin

Seit September 2012 ist Axitinib unter dem Handelsnamen Inlyta® zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms bei erwachsenen Patienten nach Versagen einer vorangegangenen Therapie mit Sunitinib oder einem Zytokin zugelassen (8). Bei Axitinib handelt es sich um einen hochselektiven Inhibitor der VEGF-Rezeptoren 1, 2 und 3, die an Tumorwachstum, Neoangiogenese und Metastasenbildung beteiligt sein können (9,10). Er entfaltet seine Wirksamkeit bereits im picomolaren Bereich und somit in deutlich geringerer Konzentration als bereits zugelassene TKI (11,12). Bei zweimal täglicher Einnahme von 5 mg kann bereits nach 2-3 Tagen eine gleichbleibende Konzentration von Axitinib im Körper erreicht werden (9). Das Potenzial der Substanz konnte in der Zulassungsstudie AXIS (AXItinib versus Sorafenib in advanced renal cell carcinoma) gezeigt werden, dem ersten direkten Vergleich zweier TKI in der Zweitlinie des mRCC. Die internationale, randomisierte Phase-III-Studie schloss 723 Patienten mit klarzelligem mRCC ein, die in der Erstlinie mit Sunitinib (53,8%), einem Zytokin (34,7%), einer Bevacizumab basierten Therapie (8,2%) oder Temsirolimus (3,3%) behandelt worden waren. Sie erhielten 2-mal täglich entweder 5 mg Axitinib oder 400 mg Sorafenib bis zur Tumorprogression oder dem Auftreten einer intolerablen Toxizität (7,8).

Im primären Studienendpunkt des medianen PFS konnte Axitinib in der Gesamtpopulation im Vergleich zu Sorafenib eine signifikante Verlängerung um mehr als 2 Monate erreichen (6,8 vs. 4,7 Monate; HR=0,67; p<0,0001) (8). Signifikante Verbesserungen zeigten sich dabei sowohl nach einer Vorbehandlung mit Sunitinib (4,8 vs. 3,4 Monate; HR=0,74;p=0,0063) als auch nach einer vorherigen Zytokintherapie (12,0 vs. 6,6 Monate; HR=0,52; p<0,0001) (7,8).

Auch im sekundären Studienendpunkt der objektiven Ansprechrate (ORR) erwies sich Axitinib in der Gesamtpopulation gegenüber Sorafenib mit 19,4% vs. 9,4% signifikant überlegen (HR=2,06, p=0,0001) (7,8). Bei Sunitinib vorbehandelten Patienten zeigte Axitinib eine ORR von 11,3% vs. 7,7% unter Sorafenib (nicht signifikant) und bei den Patienten, die zuvor eine Zytokin-Therapie erhielten, verbesserte sich die ORR signifikant auf 32,5% (vs. 13,6%, p=0,0002).

Hinsichtlich der gesundheitsbezogenen Lebensqualität ergaben sich in zwei krankheitsspezifischen Messinstrumenten ebenfalls signifikante Vorteile für Axitinib in der Zeit bis zur Verschlechterung (TTD), definiert als Zeitraum bis zum Auftreten von Krankheitssymptomen, Progression oder Tod (7). Häufigste Nebenwirkungen unter Axitinib waren Diarrhoe, Hypertonie, Fatigue, verminderter Appetit, Übelkeit, Dysphonie und Hand-Fuß-Syndrom (7,8). „Diese unerwünschten Ereignisse waren jedoch in der Regel meist mild oder moderat ausgeprägt, so dass der neue Wirkstoff insgesamt ein gut handhabbares Toxizitätsprofil aufweist“, so Grünwald abschließend.

mRCC-Erstlinie: Möglichst lange wirksam therapieren

In der mRCC-Erstlinientherapie sind Sunitinib und Temsirolimus heute Therapiestandards bei Patienten mit geringem bis mittlerem bzw. bei hohem Progressionsrisiko. „Dabei zeigen die Studiendaten, dass sich Sunitinib durch eine objektive Ansprechrate von 47%, ein medianes PFS von 11 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 26,4 Monaten auszeichnet“ (2,17), so Casper. Diese Datenlage spiegelt sich auch in den ESMO-Leitlinien wider, in denen Sunitinib als einzige Erstlinientherapie mit der Evidenz IA bei geringem und mittlerem Progressionsrisiko empfohlen wird (4). Bei mRCC-Patienten mit hohem Progressionsrisiko ist Temsirolimus als einziges Medikament, das bei dieser Patientengruppe eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (OS) zeigen konnte (10,9 Monate versus 7,3 Monate unter IFN-alfa; HR=0,73; p=0,008), ein Erstlinienstandard (ESMO-Evidenzgrad IIA) (4,5,6). „Um einen optimalen Therapieerfolg mit Sunitinib zu erreichen, sollte man es so lange wie möglich einsetzen“, so Casper. Denn Untersuchungen ergaben, dass die Ansprechrate unter Sunitinib mit der Therapiedauer zunimmt (13,14,15). Wichtig sei dabei ein effektives Therapiemanagement, was heute durch die zunehmenden Erfahrungen mit den neuen Wirkstoffen immer besser zu gewährleisten sei. Im Falle eines Krankheitsprogresses müsse auch in der Zweitlinie möglichst wirksam therapiert werden. „Gerade Patienten, bei denen die Erstlinientherapie keine Wirksamkeit mehr zeigt, stehen unter einem enormen psychischen Druck, der nur durch das Erreichen einer erneuten Remission oder einer Krankheitsstabilisierung gelindert werden kann“, erläuterte Casper. „Mit Axitinib steht uns nun eine weitere effektive Option zur Verfügung, um dieses Ziel nach einer Vortherapie mit Sunitinib oder einem Zytokin zu erreichen.“

mRCC - deutliche Verbesserung der Therapiesituation für die Patienten

Nach den Kriterien der European Medicines Agency (EMA) ist das mRCC heute keine seltene Erkrankung mehr. „Eine Ursache hierfür ist, dass bei gleichbleibender Neuerkrankungsrate die Patienten heute deutlich länger leben, wodurch die Prävalenz des mRCC steigt“, verwies Dr. med. Daniel Kalanovic, Medizinischer Direktor von Pfizer Oncology Deutschland, auf die Daten des schwedischen Krebsregisters (1). Zu dieser positiven Entwicklung habe auch Pfizer mit den zielgerichteten Wirkstoffen Sunitinib, Temsirolimus und Axitinib wesentlich beigetragen. „Pfizer wird sich auch künftig dafür einsetzen, die weitere Verbesserung der Therapiesituation für die Patienten, die von dieser oder von anderen schwer zu behandelnden Krebserkrankungen betroffen sind, voranzutreiben,“ sagte Dr. Kalanovic.

Literaturhinweise:
(1) Harmenberg U et al. Treatment and overall survival (OS) in metastatic renal cell carcinoma (mRCC): A Swedish population-based study (2000–2008). J Clin Oncol 2012; 30 (Suppl 5): Abstr 389.
(2) Motzer RJ et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon alfa in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27:3584-3590.
(3) DGHO-Pressekonferenz von Pfizer Oncology Deutschland. „Wirksam weiter therapieren: Axitinib neu in der Zweitlinie des metastasierten Nierenzellkarzinoms (mRCC)“, 21.10.2012, Mövenpick Hotel Stuttgart Airport & Messe.
(4) Escudier B et al. ESMO Guidelines Working Group. Ann Oncol 2012; 23 (Suppl 7): v65- v71.
(5) Hudes G, Carducci M, Tomczak P et al. Temsirolimus; Interferon Alfa, or both for advanced renal Cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356:2271-81.
(6) Miller K, Bergmann L, Gschwend J, Keilholz U, Kuczyk M, With M. Interdisziplinäre Empfehlungen zur Behandlung des metastasierten Nierenzellkarzinoms. Aktuelle Urol 2012. DOI: 10.1055/s-0032-1323745
(7) Rini BI et al. Comparative effectiveness of axitinib versus sorafenib in advanced renal cell carcinoma (AXIS): a randomized phase III trial. Lancet 2011; 378: 1931–1939.
(8) INLYTA® Fachinformation, Stand September 2012.
(9) Escudier B, Gore M. Axitinib for the management of metastatic renal cell carcinoma. Drugs R D 2011; 11:113-126.
(10) Ellis LM, Hicklin DJ. VEGF-targeted therapy: mechanisms of anti-tumor activity. Nat Rev Cancer 2008; 8:579-591.
(11) Hu-Lowe DD et al. Nonclinical antiangiogenesis and antitumor activities of axitinib (AG-013736), an oral, potent, and selective inhibitor of vascular endothelial growth factor receptor tyrosine kinases 1,2,3.Clin Cancer Res 2008; 14:7272-7283.
(12) Sonpavde G et al. Axitinib for renal cell carcinoma. Expert Opin Investig Drugs 2008;17:741-748.
(13) Molina AM et al. Objective response in Metastatic Renal Cell Carcinoma: Analysis of 1.059 Patients treated on clinical trials. ASCO 2012 Poster, Abstract ID 4542.
(14) Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Phase 3 randomized trial of sunitinib malate (SU11248) versus interferon-alfa as first-line systemic therapy for patients with metastatic renal cell carcinoma. LBA 3. Presented at: 2006 ASCO Annual Meeting; June 2-6, 2006; Atlanta.
(15) Motzer RJ et al. Sunitinib versus interferon-alfa (IFN-α) as first-line treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC): Updated results and analysis of prognostic factors. J Clin Oncol 2007 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). Vol 25, No 18S (June 20 Supplement), 2007: 5024
(16) Hicklin DJ, Ellis LM. Role of VEGF in Tumor Growth and Angiogenesis. J Clin Oncol 2005; 23(5):1011
(17) SUTENT® Fachinformation März 2012.
(18) Pfizer, data on file.
(19) TORISEL® Fachinformation September 2011

Quelle: Pfizer
 
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