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07. April 2015

DGE 2015: Antiproliferative Behandlung fortgeschrittener NET des Mitteldarms mit Octreotid LAR

Sandostatin® LAR® ist bei fortgeschrittenen, funktionellen und nicht-funktionellen NET des Mitteldarms als antiproliferative Erstlinientherapie zugelassen (1). ENETSA- und ESMOB-Leitlinien empfehlen es als antiproliferative Erstlinientherapie fortgeschrittener, gut differenzierter Mitteldarm-NET (G1/G2C) (2,3). Bereits bei geringer hepatischer Tumorlast sollte mit Sandostatin® LAR® behandelt werden, statt "watch and wait" zu praktizieren (4,5).

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Das Somatostatin-Analogon (SSA) Sandostatin® (Octreotid) hat sich seit mehr als 25 Jahren als symptomatische Behandlung funktioneller neuroendokriner Tumoren (NET) bewährt (6). Darüber hinaus kann Octreotid als LAR(long acting release)-Form zur antiproliferativen Therapie fortgeschrittener NET des Mitteldarms eingesetzt werden. Die hohe Evidenz dieses langwirksamen SSAs spiegelt sich in den Ergebnissen der PROMIDD-Studie (4,5) sowie in den aktuellen ENETS (2)- und ESMO (3)-Leitlinien wider: Octreotid LAR wird als antiproliferative Erstlinientherapie fortgeschrittener, gut differenzierter funktioneller und nicht-funktioneller Mitteldarm-NET (G1/G2) empfohlen (2,3). Die Ergebnisse der PROMID-Studie zeigen, dass die antiproliferative Behandlung mit Octreotid LAR möglichst früh begonnen werden sollte und für die Patienten sinnvoller ist als eine "watch and wait"-Strategie. Für Octreotid LAR sprechen die gute Wirksamkeit und Verträglichkeit sowie die große Erfahrung, die mittlerweile mehr als eine Million Patientenjahre umfasst (6). Auf dem Novartis Pharma Lunch-Symposium im Rahmen des 58. Symposiums der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE) wurde die aktuelle Bedeutung der SSA-Therapie für die NET-Behandlung herausgestellt.

Effektive Proliferationskontrolle bei Mitteldarm-NET entscheidend

Dr. med. Harald Lahner, Oberarzt an der Klinik für Endokrinologie und Stoffwechselkrankheiten des Universitätsklinikums Essen, wies darauf hin, dass bis zu 30% der NET des Mitteldarms infolge einer Serotoninüberproduktion ein Karzinoid-Syndrom auslösen, das die Patienten mit Symptomen wie Flush oder Diarrhö erheblich belasten kann. Bei einem hohen Anteil der Karzinoid-Patienten verursacht die Serotoninsekretion zudem eine karzinoide Herzerkrankung. Diese führt oft zu schweren Komplikationen, die sich durch eine höhere Mortalität verglichen mit den Folgen der Tumorerkrankung auszeichnet. Bei Mitteldarm-NET sei zudem eine effektive Proliferationskontrolle als Behandlungsgrundlage entscheidend, betonte Dr. Lahner (7).

Neben der antisekretorischen Wirkung bei funktionellen NET sei Octreotid LAR als "Backbone" der antiproliferativen Therapie fortgeschrittener, gut differenzierter Mitteldarm-NET anzusehen, so Dr. Lahner. Octreotid LAR gilt heute für die symptomatische Behandlung von Karzinoiden und anderen funktionellen NET als Mittel der Wahl und ist als antiproliferative Therapie bei fortgeschrittenen, gut differenzierten Mitteldarm-NET wirksam (1,2,3).

Octreotid LAR reduziert Progressionsrisiko signifikant

Die Zulassungserweiterung im August 2014 für Octreotid LAR zur antiproliferativen Behandlung fortgeschrittener, nicht-funktioneller NET des Mitteldarms durch die Europäische Kommission basiert auf den Ergebnissen der PROMID-Studie (4,5). In dieser Placebo-kontrollierten, randomisierten und doppelblinden Landmark-Studie der Phase IIIb wurde bei therapienaiven Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten Mitteldarm-NET erstmals die direkte proliferationshemmende Wirksamkeit von Octreotid LAR nachgewiesen. Die Behandlung mit 30 mg Octreotid LAR verlängerte das progressionsfreie Intervall (TTP) im Vergleich zu Placebo signifikant auf median 14,3 vs. 6,0 Monate und reduzierte das Progressionsrisiko um 66% (HR=0,34; 95%-KI: 0,20-0,59; p=0,000072) (4). Besonders wirksam mit einer TTP-Verlängerung um das Fünffache (auf 29,4 vs. 6,1 Monate) war Octreotid LAR bei Patienten mit geringer hepatischer Tumorlast ≤10% (HR=0,17; 95%-KI: 0,08-0,40, Per-Protocol-Analyse) (4). Nach sechsmonatiger Behandlung mit Octreotid LAR war bei 67% der Patienten eine Krankheitsstabilisierung nachweisbar, dagegen nur bei 37% der mit Placebo behandelten Patienten (4).

Obwohl fast alle Patienten des Placebo-Arms der PROMID-Studie nach Progressionseintritt crossover auf Octreotid LAR umgestellt worden waren (und somit ebenfalls von den Vorteilen der aktiven Behandlung profitierten), ergaben sich aus dem Langzeitverlauf (2008-2013) Hinweise auf eine Verlängerung des Gesamtüberlebens durch Octreotid LAR5. So bestand bei Patienten mit initial geringer hepatischer Tumorlast (≤10%) ein um 44% geringeres Sterberisiko sowie ein positiver klinischer Trend zu einem längeren medianen Gesamtüberleben (zum Zeitpunkt der Auswertung in der Octreotid LAR-Gruppe noch nicht erreicht vs. 80,5 Monate unter Placebo, p=0,14; HR=0,56; 95%-KI: 0,25-1,23), wenn sie Octreotid LAR von Studienbeginn an bekommen hatten (5).

Sowohl die ausgeprägte TTP-Verlängerung als auch der Trend zu einer Verbesserung des Gesamtüberlebens zeigen, dass Patienten mit geringer hepatischer Tumorlast (≤10%) von Octreotid LAR einen größeren Vorteil haben als von einer "watch and wait"-Strategie. Daher sollten Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten Mitteldarm-NET frühzeitig, d.h. bei noch möglichst geringer hepatischer Tumorlast, mit Octreotid LAR behandelt werden.

A ENETS: European Neuroendocrine Tumor Society.
B ESMO: European Society of Medical Oncology.
C Nach der WHO-Klassifikation von 2010 werden Neuroendokrine Neoplasien (NEN) unterteilt in gut differenzierte neuroendokrine Tumoren (NET G1/G2, sehr selten G3) und schlecht differenzierte neuroendokrine Karzinome (NEC, G3).
D PROMID: Placebo-controlled, double-blind, prospective Randomized study of the effect of Octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine MIDgut tumors.

Literaturhinweise:
(1) Fachinformation Sandostatin® LAR®-Monatsdepot 10 mg/- 20 mg/- 30 mg (Stand: Dezember 2014).
(2) Pavel M et al.: ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinol 2012; 95:157-176.
(3) Öberg K et al.: ESMO Guidelines Working Group. Neuroendocrine gastro-entero-pancreatic tumors: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2012; 23(Suppl. 7):vii124-vii130.
(4) Rinke A et al.: PROMID Study Group. Placebo-controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic
(5) Arnold R et al.: Placebo controlled, double-blind, prospective, randomized study on the effect of octreotide LAR in the control of tumor growth in patients with metastatic neuroendocrine midgut tumors (PROMID): Results on long-term survival. J Clin Uncool 2013; 31(Suppl., Abstr. #4030), Oral presentation. Clinical trial information: NCT00171873.
(6) Data on file, Novartis Pharma AG.
(7) Lahner H: Therapie neuroendokriner Tumoren: Wo stehen wir 2015? 58. Symposium der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie (DGE), Lübeck 18.-21.03.2015, Vortrag.

Quelle: Novartis
 
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