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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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26. Mai 2015

Crizotinib beim vorbehandelten ALK*-positiven NSCLC: Längere Tumorkontrolle - verbesserte Lebensqualität

"Bei der Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem vorbehandeltem Anaplastische-Lymphomkinase-(ALK)-positivem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) ist Crizotinib der Referenzstandard", sagte Prof. Jürgen Wolf bei einer Fachpresseveranstaltung (1) von Pfizer Oncology im Rahmen des 121. Kongresses der DGIM in Mannheim. Grundlage für diesen Status ist die Phase-III-Zulassungsstudie PROFILE 1007 (2), in der Crizotinib (Xalkori®) mit den NSCLC-Zweitlinientherapien Pemetrexed oder Docetaxel verglichen wurde: Crizotinib konnte das progressionsfreie Überleben (PFS, primärer Endpunkt der Studie) von median 3,0 auf 7,7 Monate mehr als verdoppeln (Hazard Ratio [HR] 0,49; 95-%-Konfidenzintervall [KI] 0,37-0,64; p<0,001) und die Lebensqualität sowie lungenkrebsspezifische Symptome signifikant und klinisch relevant verbessern.

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"Oft können Patienten auch dann noch von der Crizotinib-Therapie profitieren, wenn die Behandlung bei einer Progression nach RECIST-Kriterien weiter fortgesetzt wird", berichtete Prof. Wolf. Auch in Bezug auf die Lebensqualität überzeugt das Medikament, wie Privatdozent Dr. Thomas Wehler anhand einer aktuellen Publikation mit zusätzlichen Auswertungen zur patientenberichteten Lebensqualität und Symptomentwicklung aus der Studie PROFILE 1007 (2) erläuterte.

Weiterbehandlung mit Crizotinib nach RECIST-Progression

"Die personalisierte Therapie war ein Durchbruch bei metastasiertem NSCLC. Patienten mit behandlungsfähiger Treibermutation haben heute deutlich bessere Aussichten auf eine erfolgreiche Therapie als Patienten ohne identifizierbare oder behandlungsfähige Treibermutation", verwies Prof. Wolf auf retrospektive Fall-Kontrollstudien (3), bei denen Patienten mit Crizotinib-Therapie im Vergleich zur Chemotherapie ein längeres Gesamtüberleben erreichten. "Nach ersten Auswertungen unserer Registerdaten leben Patienten mit ALK positivem NSCLC unter Crizotinib im Median 23 gegenüber 11 Monaten unter Standardtherapie (HR 0,235; 95-%-KI 0,074-0,742, p=0,024)", berichtete der Onkologe.

"Um das therapeutische Potenzial von Crizotinib voll auszuschöpfen, ist es wichtig, die Patienten, die von dem Medikament profitieren, solange wie möglich damit zu behandeln", sagte Prof. Wolf. Sowohl in Studien als auch in der Praxis habe sich gezeigt, dass bei vielen Betroffenen auch im Falle eines Fortschreitens der Krankheit nach RECIST-Kriterien eine Weiterbehandlung sinnvoll sein kann, erklärte er. So zeigte eine retrospektive gepoolte Analyse aus den einarmigen Studien PROFILE 1001 und 1005 von Ou et al. (4), dass Patienten, die Crizotinib über eine nach RECIST definierte Progression hinaus erhalten konnten, deutlich länger überlebten als diejenigen, bei denen nach dem Progress die Therapie beendet oder auf eine andere Behandlung gewechselt wurde (median 29,6 vs. 10,8 Monate, HR 0,30, 95-% KI: 0,19-0,46; P<0,0001). Die Dauer der Crizotinib-Therapie bis zum RECIST-Progress hat dabei keinen Einfluss darauf, wie lange der Patient auch nach Progress von Crizotinib profitieren kann, wie Analysen aus der Phase-I-Studie PROFILE 1001 zeigten (5). In die gleiche Richtung weist eine Untersuchung von Weickhardt et al. (6), in der Patienten mit lokalisiertem Rezidiv mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) (Crizotinib bei ALK-positiven Tumoren oder Erlotinib bei EGFR-Mutation) weiterbehandelt wurden. Zusätzlich erhielten sie individuell eine lokale Therapie (Bestrahlung oder Operation) zur Kontrolle des Rezidivs. Durch die Ergänzung der TKI-Therapie nach Progression um die lokale ablative Therapie neuer Metastasen, konnten 25 Patienten dieser Fallserie relativ lange weiter behandelt werden (medianes PFS nach RECIST Progression 6,2 Monate).

Auch wenn keine prospektiv-randomisierten Studiendaten vorliegen, die Tendenz sei offensichtlich, resümierte Prof. Wolf: "Die Daten zur Weiterbehandlung mit Crizotinib nach RECIST-Progress decken sich mit unseren klinischen Erfahrungen und legen nahe, bei Crizotinib-Patienten genau hinzuschauen, ob auch nach Progress eine Weiterbehandlung mit dem Medikament möglich und sinnvoll ist. Viele Patienten konnten damit über einen bemerkenswert langen Zeitraum wirksam und bei guter Lebensqualität weiter behandelt werden.“

Bessere Lebensqualität

"Patienten mit Lungenkrebs haben eine sehr hohe Symptombelastung. Deshalb ist - neben der Verlängerung der Überlebenszeit - die Verbesserung beziehungsweise der Erhalt einer guten Lebensqualität ein zentrales Ziel in der Therapie des metastasierten NSCLC“, sagte Dr. Thomas Wehler (7). Er unterstrich den Vorteil von Crizotinib gegenüber der Chemotherapie bezüglich der allgemeinen Lebensqualität, der Funktionsfähigkeit und der Symptome der Patienten. So zeigte sich in der Phase-III-Zulassungsstudie PROFILE 1007 eine signifikante, klinisch relevante Verbesserung der Lebensqualität im Vergleich zur Chemotherapie (P<0,001) sowie deutlich spürbare Verbesserungen von relevanten krankheitsspezifischen Symptomen im Vergleich zur Chemotherapie. Die Lebensqualität wurde dabei mittels des validierten krebsspezifischen Fragebogens EORTC QLQ C30 sowie des lungenkrebsspezifischen Moduls LC13 erhoben. Darüber hinaus wurde durch die Therapie mit Crizotinib die Zeit bis zur Verschlechterung lungenkrebsspezifischer Symptome signifikant verlängert (im Median 5,6 Monate vs. 1,4 Monate; HR 0.54; 95%-KI, 0,40 -0,71; P<0,001) (2).

Der Lebensqualitätsvorteil von Crizotinib wird durch weitere Auswertungen der PROFILE-1007-Daten gestützt, die Ende 2014 publiziert wurden (8). Hier wurden NSCLC-Patienten mittels eines sogenannten EQ-5D-Fragebogens befragt, der auch außerhalb der Onkologie zur Erhebung von allgemeinen Daten zur Lebensqualität eingesetzt wird. Auch hier zeigte sich eine signifikante Verbesserung unter Crizotinib-Therapie: Der EQ-5D- Score verbesserte sich unter Crizotinib im Vergleich zur Erstuntersuchung der Patienten bei Studienbeginn um 4,68 (p>0,001). Dagegen verschlechterte sich der Score im Studienarm Chemotherapie um -6,06 (p>0,001), bei Pemetrexed um -4,09 (p>0,05) und bei Docetaxel um -9,49 (p>0,05) (8).

Auf Basis dieser Datenlage sowie aufgrund eigener Erfahrungen in der klinischen Praxis, fasste Dr. Wehler zusammen: "Patienten mit vorbehandeltem fortgeschrittenem ALK-positivem NSCLC haben unter Crizotinib-Therapie eine signifikant bessere Lebensqualität als unter Pemetrexed oder Docetaxel. Die Patienten kommen in der Regel mit den lungenkrebsspezifischen Symptomen besser zurecht und sind belastbarer. Das kann zu einer Verbesserung der Weiterbehandlungsfähigkeit der Patienten führen."

Die Daten zur Wirksamkeit im Behandlungsverlauf - auch nach RECIST-Progress - und zur Lebensqualität untermauern den Status von Crizotinib als Standardtherapie in der Behandlung des fortgeschrittenen vorbehandelten ALK-positiven NSCLC. Voraussetzung für die Therapie ist nach wie vor die molekularpathologische Testung des Tumorgewebes auf ALK-Rearrangements. Um keinen Patienten zu übersehen, der für eine Behandlung infrage kommt, ist es wichtig, alle Nicht-Plattenepithel-NSCLC-Tumore zu testen, unabhängig von Patientencharakteristika wie Alter und Raucherstatus.

* Anaplastische-Lymphomkinase
**RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors
*** ECOG = European Cooperative Oncology Group

Pfizer
Literatur:

(1) Fachpresseveranstaltung Therapie des fortgeschrittenen, vorbehandelten ALK*-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC): „Weiterbehandlung mit Crizotinib (Xalkori®) bei Tumorprogression nach RECIST** - Lebenszeit gewinnen, Lebensqualität erhalten", im Rahmen des 121. Kongresses der der Deutschen Gesellschaft für Innere Medizin (DGIM) am 20. April in Mannheim.
(2) Shaw AT, Kim DW, Nakagawa K et al. Crizotinib versus chemotherapy in advanced ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2013; 368: 2385-2394.
(3) The Clinical Lung Cancer Genome Project (CLCGP) and Network Genomic Medicine (NGM). A Genomics-Based Classification of Human Lung Tumors.Sci Transl Med 2013; 5:209ra153.
(4) Ou SH, Jänne PA, Bartlett CH. Clinical benefit of continuing ALK inhibition with crizotinib beyond initial disease progression in patients with advanced ALK-positive NSCLC. Ann Oncol 2014; 25:415-22.
(5) Camidge DR, Bang YJ, Kwak EL et al. Activity and safety of crizotinib in patients with ALK-positive non-small-cell lung cancer: updated results from a phase 1 study. Lancet Oncol 2012; 13:1011-9.
(6) Weickhardt AJ, Scheier B, Burke JM et al. Local ablative therapy of oligoprogressive disease prolongs disease control by tyrosine kinase inhibitors in oncogene-addicted non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2012; 7:1807-14.
(7) Goeckenjan G et al. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Interdisziplinäre S3-Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin und der Deutschen Krebsgesellschaft. Pneumologie 2010; 64, Supplement 2: e1-e164.
(8) Blackhall F, Kim DW, Besse B et al. Patient-reported outcomes and quality of life in PROFILE 1007: a randomized trial of crizotinib compared with chemotherapy in previously treated patients with ALK-positive advanced non-small-cell lung cancer. J Thorac Oncol 2014; 9:1625-33.

 
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