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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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23. Februar 2015

Chronisch myeloische Leukämie: Ponatinib bewirkt in der Drittlinie wahrscheinlich höchste Ansprechraten

Ponatinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI) der dritten Generation, der seit 2013 das Armamentarium in der Behandlung der chronisch myeloischen Leukämie (CML) bereichert. Beim Annual Meeting der American Society of Hematology (ASH) 2014 in San Francisco wurden Langzeitergebnisse zu Sicherheit und Wirksamkeit von Ponatinib vorgestellt und eine Einordnung in Bezug auf andere Drittlinientherapien unternommen.

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Der pan-BCR-ABL-Inhibitor Ponatinib wurde in der Phase-II-Studie PACE klinisch bei 449 Patienten mit CML oder Ph+ ALL untersucht, die resistent oder intolerant gegenüber Dasatinib oder Nilotinib waren oder eine T315I Mutation aufwiesen. Im Oktober 2013 wurde aufgrund des gehäuften Auftretens arterieller thrombotischer Ereignisse im Ponatinib-Studienprogramm eine Dosisreduktion empfohlen, woraufhin Patienten anstatt mit 45mg mit 15mg bzw. 30mg weiterbehandelt wurden. Beim ASH Annual Meeting 2014 präsentierten Cortes und Kollegen nun Langzeitdaten der PACE-Studie mit einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 30,6 Monaten (1). Bei der Studienpopulation handelte es sich um stark vorbehandelte Patienten, von denen 58% bereits drei oder mehr TKIs erhalten hatten.

Zum Zeitpunkt der Auswertung befanden sich noch 45% der 270 CML-Patienten in der Studie und die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 38,4 Monate. 39% der CML-Patienten erreichten wenigstens eine MMR (Major Molecular Response). Die mediane Zeit bis zum Erreichen einer MCyR (Major Cytogenetic Response) und einer CCyR (Complete Cytogenetic Response) betrug jeweils 2,8 Monate und bis zu einer MMR 5,5 Monate. Die Remissionen waren anhaltend. 83% der Patienten zeigten eine MCyR von wenigstens 36 Monaten. Das gute zytogenetische Ansprechen schlug sich in einer 3-Jahres-PFS-Rate von 61% und einer 3-Jahres-OS-Rate von 82% nieder. Arterielle thromboembolische Ereignisse von Grad 1/2 traten bei 27% und von Grad 3/4 bei 22% der Patienten auf. Innerhalb dieser Ereignisse (immer Grad 1/2, Grad 3/4) wurden kardiovaskuläre (13%, 10%), zerebrovaskuläre (11%, 9%) und periphere vaskuläre Ereignisse (10%, 7%) beobachtet. Venöse thromboembolische Ereignisse von Grad 1/2 und 3/4 wurden bei jeweils 4% der Patienten gesehen. Zusammenfassend hat sich in dieser Langzeitbeobachtung für Ponatinib gezeigt, dass die hohe Rate tiefer und dauerhafter Remissionen erhalten blieb. Einer vorläufigen ersten Auswertung zufolge blieben die Remissionen auch unter den vorgenommenen Dosisreduktionen bestehen, hier ist eine längere Nachbeobachtungszeit erforderlich, um die Daten abschließend bewerten zu können.

Für die Frontline-Therapie der CML konnte gezeigt werden, dass das frühe Erreichen einer Remission, eine sogenannte "landmark response",  mit dem Langzeittherapieerfolg der TKIs korreliert. Um diesen Zusammenhang auch für stark vorbehandelte Populationen zu überprüfen, wurde eine retrospektive Analyse an 267 CP-CML-Patienten der PACE-Studie vorgenommen (2). Die mediane Nachbeobachtungszeit lag bei 27,9 Monaten. Alle Patienten waren stark vorbehandelt, 60% hatten zuvor bereits drei oder mehr TKIs erhalten. 51% der Patienten zeigten nach drei Monaten eine molekulare Remission mit ≤ 10% BCR-ABL, 36% mit ≤ 1% BCR-ABL und 15% hatten eine MMR erreicht. Eine schnelle und tiefe Reduktion der BCR-ABL-Spiegel durch die Ponatinib-Therapie übertrug sich in eine verbesserte Langzeitwirksamkeit. Je ausgeprägter das molekulare und das zytogenetische Ansprechen, umso größer war nach drei, sechs und zwölf Monaten der Vorteil für das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS). Das Erreichen eines frühen und tiefen Ansprechens scheint somit auch in diesem Setting unter Ponatinib ein deutlicher Prädiktor für bessere Langzeitergebnisse zu sein, was es sinnvoll erscheinen lässt, früh im Verlauf der Behandlung mit der BCR-ABL-Kontrolle zu beginnen.

Weitere Langzeitergebnisse wurden für die Subgruppe der 147 Patienten präsentiert, die in einer Phase-I- und der Phase-II (PACE)-Studie zu Studienbeginn eine T315I-Mutation aufwiesen (3). Die mediane Nachbeobachtungszeit der Phase-I-Studie betrug zur Zeit der Auswertung 42 Monate und die der PACE-Studie 20 Monate. 76 der analysierten Patienten hatten eine CML in der chronischen Phase (CP-CML), 19 CML-Patienten befanden sich in der akzelerierten Phase (AP-CML) und 26 in der Blastenkrise (BC-CML). Zudem waren 26 Patienten mit Ph+ ALL in der Analyse eingeschlossen. Die Patienten waren intensiv vorbehandelt und hatten in mehr als 80% der Fälle zwei oder mehr TKIs erhalten. Von den CP-CML-Patienten erreichten 75% der Patienten eine MCyR, 72% eine CCyR und 61% eine MMR. Tiefe molekulare Remissionen (MR4 mit BCR-ABL ≤ 0,01%  oder MR4,5 mit BCR-ABL ≤ 0,0032%) wurden bei mehr als einem Drittel der Patienten beobachtet. Von den CP-CML-Patienten der Phase-I-Studie zeigten 80% auch nach drei Jahren eine CCyR, bei den Patienten der PACE-Studie hatten nach zwei Jahren noch 79% eine CCyR und 93% eine MCyR. Die 2-Jahres-OS-Rate betrug 82%. Nur bei einem Patienten der PACE-Studie transformierte die Erkrankung von der chronischen in die akzelerierte Phase. Das Nebenwirkungsprofil war vergleichbar mit dem der ITT-Population der beiden Studien. Wurde aufgrund der Toxizitäten eine Dosisreduktion vorgenommen, so wirkte sich das in den meisten Fällen nicht auf das Fortbestehen der nach 12 Monaten erreichten Remissionen aus: MCyR und CCyR blieben zu jeweils 100% erhalten, MMR zu 79%. Die Studienergebnisse zeigen, dass unter der Ponatinib-Behandlung das Ansprechen und die Sicherheit für Patienten mit T315I-Mutation dem der ITT-Population vergleichbar ist.

Ponatinib versus Bosutinib bei CML nach Versagen zweier TKIs


Eine weitere beim ASH Annual Meeting 2014 präsentierte Studie (4) verglich indirekt Wirksamkeitsergebnisse, Behandlungszeiträume und Therapieunterbrechungen der Studien NCT00261846  von Khoury et al. 2012 (5) und NCT01207440 (PACE) von Cortes et al. 2013 (6) als Parameter der Nutzen-Risiko-Analyse für Ponatinib und Bosutinib in der Drittlinie der CML. Die Patientenkollektive waren in Bezug auf das Alter (57,5 und 56,0 Jahre), ECOG PS (0: 69% und 74%) und die mediane Nachbeobachtungszeit (30,5 vs. 28,5 Monate) vergleichbar. Unter Ponatinib waren mehr Patienten resistent gegenüber einer vorhergehenden Dasatinib- oder Nilotinib-Therapie (82% bzw. 54%) und ein höherer Anteil wies T315I-Mutationen zu Studienbeginn auf (31% bzw. 6%). Der Anteil an Remissionen war über alle Messungen durchgehend höher für Patienten, die mit Ponatinib behandelt wurden, im Vergleich zu Patienten in der Bosutinib-Studie. Von den Patienten mit Ansprechen waren 93% unter Ponatinib und 59% unter Bosutinib nach zwei Jahren noch in MCyR. Nach einer Nachbeobachtungszeit von 2,5 Jahren standen noch 57% der Patienten in der Ponatinib-Studie unter der Studienmedikation und 29% in der Bosutinib-Studie. 42,9% der Patienten unter Ponatinib brachen die Therapie ab, unter Bosutinib lag dieser Anteil bei 71,2%. Gründe für den Therapieabbruch waren bei 10,2 % der Patienten unter Ponatinib und 41,5% der Patienten unter Bosutinib das Versagen der Therapie, bei 17,3% unter Ponatinib und 20,3% unter Bosutinib die Nebenwirkungen. Patienten verblieben mit einer medianen Therapiedauer von 29,4 versus 8,3 Monate 3,5mal länger unter Therapie mit Ponatinib als mit Bosutinib.

Eine weitere auf dem ASH 2014 vorgestellte retrospektive Analyse verglich die Ergebnisse verschiedener Drittlinientherapien nach Versagen der Therapiesequenz von Imatinib gefolgt von Dasatinib bzw. von Nilotinib (7). Hierzu wurden sechs bzw. fünf klinische Studien ausgewertet, in denen Patienten nach Imatinib-Dasatinib (n= 419) bzw. Imatinib-Nilotinib (n=83) mit einem der drei TKIs Ponatinib, Bosutinib oder Nilotinib in der Drittlinientherapie behandelt worden waren. Auch die Ergebnisse dieser Studie zeigen für Ponatinib im Vergleich zu den hier untersuchten TKIs der zweiten Generation eine höhere Ansprechwahrscheinlichkeit. Die Wahrscheinlichkeit, eine CCyR zu erreichen, betrug bei Patienten nach Imatinib- und Dasatinib-Versagen 27% unter Nilotinib, 20% unter Bosutinib und 54% unter Ponatinib, und die Wahrscheinlichkeit des Erreichens einer MCyR 41%, 28% und 66%. Die Wahrscheinlichkeit für eine CCyR nach Imatinib- und Nilotinib-Versagen wurde mit 25% unter Dasatinib, 26% unter Bosutinib und 67% unter Ponatinib angegeben, die Wahrscheinlichkeit für das Erreichen einer MCyR unter Bosutinib mit 33% und unter Ponatinib mit 75%.

Trotz einiger Limitierungen dieser Analyse, u.a. auf Grund der unterschiedlichen Studiengrößen, kann insgesamt gesagt werden, dass die Ansprechraten für Drittlinien-TKIs nach Imatinib-Nilotinib höher zu sein scheinen als nach Imatinib-Dasatinib. Bei beiden vorausgegangenen Therapiesequenzen zeigten Patienten unter Ponatinib im Vergleich zu den hier untersuchten TKIs der zweiten Generation höhere Raten an CCyR und MCyR. Insgesamt scheint der Drittgenerationen-TKI Ponatinib bei Patienten nach Versagen einer Therapie mit Imatinib-Nilotinib bzw. Imatinib-Dasatinib eine höhere Wahrscheinlichkeit für ein Therapieansprechen aufzuweisen als der sequenzielle Einsatz eines weiteren Zweitgenerationen-TKI.

Dr. Ine Schmale

Quelle: 56th ASH Annual Meeting & Exposition, 6.-9. Dezember 2014, San Francisco

Literaturhinweise:
(1) Cortes JE et al.: Long-term follow-up of ponatinib efficacy and safety in the phase 2 PACE trial. ASH 2014, Poster, Abstr. #3135
(2) Müller C et al.: Achieving early landmark response is predictive of outcomes in heavily pretreated patients with chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) treated with ponatinib. ASH 2014, Oral Abstract Session, Abstr. #518
(3) Mauro MJ et al.: Ponatinib efficacy and safety in patients with the T315I mutation: long-term follow-up of phase 1 and phase 2 (PACE) trials. ASH 2014, Poster, Abstr. #4552
(4) Levy MY et al.: Benefit-risk of Ponatinib vs. Bosutinib in chronic phase chronic myeloid leukemia (CP-CML) patients who failed two prior tyrosine kinase inhibitors (TKIs): An indirect comparison. ASH 2014, Poster, Abstr. #3154
(5) Khoury HJ et al.: Bosutinib is active in chronic phase chronic myeloid leukemia after imatinib and dasatinib and/or nilotinib therapy failure. Blood 2012; 119: 3403-3412
(6) Cortes JE et al.: A phase 2 trial of ponatinib in philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med 2013; 369; 1783-1796
(7) Lipton JH et al.: Comparative efficacy among 3rd line post-imatinib chronic phase-chronic myeloid leukemia (CP-CML) patients after failure of dasatinib or nilotinib tyrosine kinase inhibitors. ASH 2014, Poster, Abstr. #4551

Quelle: ASH-Medienkongressbericht anlässlich ARIAD-Fachpressekonferenz, 06.02.2015, Mainz
 
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