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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Juli 2014

Chemoimmuntherapie mit Bendamustin bei B-Zell-Erkrankungen: Was gibt es Neues von den aktuellen internationalen Kongressen?

EHA und ASCO 2014

Behandlungsbedürftige Patienten mit indolenten B-Zell-Lymphomen - einschließlich der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) - erhalten heute als Standard-First-line Behandlung eine Chemoimmuntherapie. Bendamustin hat sich inzwischen weltweit als sehr wirksames und dabei als gut verträgliches Basiszytostatikum etabliert. Dies zeigen zahlreiche Studien, die auf den jüngsten Kongressen der American Society of Clinical Oncology (ASCO) und der European Hematology Association (EHA) vorgestellt wurden. 

Update der Toxizitätsdaten der CLL-10-Studie

Die Deutsche CLL-Studiengruppe (DCLLSG) vergleicht in der CLL-10-Studie bei fitten Patienten mit unvorbehandelter chronischer lymphatischer Leukämie (CLL) die Kombination von Bendamustin und Rituximab (BR) mit dem für fitte Patienten derzeit als Standard bezeichneten FCR-Schema (Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab). Die erste Zwischenanalyse der Studie wurde im Dezember 2013 auf dem ASH-Kongress vorgestellt (Eichhorst B et al. ASH Annual Meeting Abstracts, Blood 2013;122: Abstract 526). Diese ersten Zwischenergebnisse deuten an, dass BR bei fitten, älteren Patienten über 65 Jahre ähnlich effektiv ist wie FCR, jedoch erheblich besser verträglich. In dieser Altersgruppe traten unter BR nur halb so viele schwere Infektionen auf wie unter FCR. Ein Update der Toxizitätsdaten zu den Infektionen wurde beim EHA-Kongress in Mailand vorgestellt (Langerbeins P et al. EHA 2014; Abstract 237; Poster; www.ehaweb.org). Die Studie evaluierte prospektiv Häufigkeit, Charakteristika und Risikofaktoren für Infektionen, die während der Erstlinientherapie mit FCR (n = 282) oder BR (n = 279) auftraten. Insgesamt kam es bei 395 (70,4%) der Patienten zu einer Infektion. Davon waren 15,7% bakteriell und 14,8% viral. Bei 66,8% konnte das auslösende Pathogen nicht identifiziert werden.

Von den insgesamt 1032 Infektionen traten durchschnittlich 2,6 pro Patient auf. Unter FCR waren schwerwiegende Infektionen signifikant häufiger (51,4% vs. 38,8%; p = 0,012). Zusätzlich kam es unter FCR signifikant häufiger zu späten Infektionen nach initialem Ansprechen auf die Therapie (p = 0,005). Insgesamt elf Patienten (FCR = 6, BR = 5) starben aufgrund von Infektionskomplikationen. Patienten, die eine FCR-Therapie erhielten, benötigten signifikant häufiger Bluttransfusionen (p = 0,017) und G-GSF (p = 0,001). Aus ihren Ergebnissen folgerten die Autoren, dass CLL-Patienten, die mit FCR und BR behandelt werden, ein erhöhtes Infektionsrisiko aufweisen. Dabei sind die Infektionen unter FCR häufiger und schwerer ausgeprägt als unter BR. Deshalb empfehlen sie bei neutropenen CLL-Patienten während einer First-line-Chemoimmuntherapie ausdrücklich eine antiinfektive Prophylaxe.

Achtung: Late-onset Neutropenie unter FCR

Unter FCR können die Neutropenien erst spät einsetzen und sehr lange anhalten. Diese Komplikation - die "Late-onset Neutropenie" (LON) unter FCR-Therapie wird häufig unterschätzt. Dies zeigte eine Analyse der Arbeitsgruppe von Prahlad Ho, die beim EHA Kongress diskutiert wurde (Ho P et al. EHA 2014; Abstract 238; Poster; www.ehaweb.org). Ho und Kollegen analysierten retrospektiv die Inzidenz und Risikofaktoren für die Entwicklung von FCR-assoziierten hämatologischen Komplikationen bei insgesamt 102 Patienten. Von den 86 Patienten, deren Daten auswertbar waren, trat bei 25 (29%) eine LON auf - im Median 95 Tage nach Beendung der Therapie (range 53-326). Die mit LON einhergehende erhöhte Morbidität erforderte bei 28% der Patienten die Hospitalisierung aufgrund von neutropenischen Komplikationen. 32% der Patienten erhielten Antibiotika und G-CSF. Von den Patienten, bei denen schon während der Therapie eine Grad-3-4-Neutropenie auftrat (n = 34) entwickelten 15 eine LON (43%; p = 0,017 vs. 19% ohne Grad-3-4-Neutropenie). Das Risiko einer LON stieg auf 57% an, wenn die Patienten aufgrund ihrer Neutropenie 3. oder 4. Grades den Granulozyten-stimulierenden Wachstumsfaktor G-CSF erhalten hatten. Unter den Patienten, die während der Therapie keine Grad-3 oder 4-Neutropenie entwickelten war das weibliche Geschlecht der dominierende Risikofaktor (Risiko 33% vs. 13% bei Männern; p = 0,07). Die Autoren empfehlen eine sehr sorgfältige Langzeitbeobachtung der Patienten.

Bendamustin bei CLL in der Praxis


Die gute Effektivität und Verträglichkeit von BR wird in zahlreichen Studien aus verschiedenen Ländern bestätigt. Dies gilt sowohl für die First-line Therapie der CLL (Gentile M et al. EHA 2014; Abstract PB1503, Bruch H-R et al. EHA 2014; Abstract PB1504, (Gozzetti A et al. EHA 2014; Abstract PB1529) als auch in der Second-line (Gozzetti A et al. EHA 2014; Abstract PB1529, Zagoskina T et al. EHA 2014; Abstract PB1525, Lucania A et al. EHA 2014; Abstract PB1527). Hinsichtlich der Verträglichkeit sind sich alle Autoren einig: Am wichtigsten ist die hämatologische Toxizität, die jedoch leicht handhabbar ist. Eine retrospektive Untersuchung aus Italien analysierte Wirksamkeit und Effektivität von BR bei älteren Patienten mit unvorbehandelter B-Zell CLL (Laurenti L et al. EHA 2014; Abstract P875). Laut den Autoren lassen die Ergebnisse darauf schließen, dass eine BR-First-line Therapie in Standard-Dosierung auch bei älteren Patienten zu hohen Ansprechraten führt - bei gutem Sicherheitsprofil.

Idealer Kombinationspartner für neue Substanzen bei CLL

Eine Reihe von Studien von EHA und ASCO zeigen, dass sich BR nicht nur besonders gut als Kombinationspartner für neue Substanzen eignet, sondern auch den aktuellen Vergleichsstandard in Studien mit neuen Substanzen bei vielen B-Zell-Erkrankungen darstellt. Beides ist der Fall in einer Phase-II-Studie, die den CD19-Antikörper MEDI-551 in Kombination mit Bendamustin vs. BR bei Erwachsenen mit rezidivierter oder refraktärer CLL untersucht (Gladstone DE et al. ASCO Annual Meeting 2014; Abstract 3028). Laut den Autoren ist das Toxizitätsprofil der Kombination aus MEDI-551und Bendamustin handhabbar und unterscheidet sich von dem von BR bei rezidivierter/refraktärer CLL.

Eine laufende Phase-III-Studie untersucht BR plus den PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)-Inhibitor Idelalisib (GS-1101) bei vorbehandelten CLL-Patienten mit messbarer Lymphadenopathie, die bereits eine Therapie mit einem Purin-Analogon oder Bendamustin sowie einem monoklonalen CD20-Antikörper erhalten haben (Eradat HA et al. ASCO Annual Meeting 2014; Abstract TPS7127, www.clinicaltrials.gov/, NCT01569295).

Eine im Januar begonnene Phase-III-Studie prüft die Effektivität und Verträglichkeit von BR plus den PI3K (Phosphatidylinositol 3-Kinase)-Inhibitor Idelalisib (GS-1101) bei unvorbehandelten Patienten mit CLL (Salles GA et al. ASCO Annual Meeting; Abstract TPS7123; www.clinicaltrials.gov/, NCT01980888).

Eine weitere multizentrische Studie evaluiert den Nutzen des neuen Bcl-2-Inhibitors GDC-0199/ABT-199 plus Rituximab im Vergleich mit dem Standard BR bei Patienten mit rezidivierter/refraktärer CLL (Mobasher et al. ASCO Annual Meeting 2014; Abstract TPS7120; www.clinicaltrials.gov/, NCT02005471).

Die Interimsanalyse der französischen ICLL01 Phase-II-Studie überprüft Bendamustin in Kombination mit dem monoklonalen CD20-Antikörper Ofatumumab und hochdosiertem Methylprednisolon (BOMP) als Salvage-Therapie bei Hochrisikopatienten mit rezidivierter oder refraktärer CLL (De Guibert S et al. EHA 2014; Abstract P247). In Anbetracht des ungünstigen Patientenprofils halten die Autoren die Ergebnisse für vielversprechend.

Update zu Bendamustin bei indolenten Lymphomen

Wie Praxisstudien bei indolenten Lymphomen zeigen, bestätigen sich die guten Ergebnisse aus den klinischen Studien auch in der Alltagsroutine. Die NHL1-2003-Studie der Studiengruppe indolente Lymphome (StiL) hatte eine signifikante Überlegenheit von BR versus CHOP-R bei Effektivität und Verträglichkeit gezeigt (Rummel MJ et al. Lancet. 2013;381(9873):1203-10). Mit einem signifikant längeren PFS von 69,5 Monaten unter BR im Vergleich zu 31,2 Monaten unter CHOP-R (p < 0,0001) demonstrierte die Studie die Nicht-Unterlegenheit von BR im Vergleich zu CHOP-R (primärer Studienendpunkt) – unabhängig vom Alter der Patienten. Zudem führte BR zu einer signifikant höheren Rate an kompletten Remissionen (40% vs. 30%; p = 0,021). Schwerwiegende Nebenwirkungen traten unter BR wesentlich seltener auf als unter CHOP-R (19% vs. 29%). Unter BR ereigneten sich zudem signifikant weniger schwere Neutropenien als unter CHOP-R (29% vs. 69%; p < 0,0001) und Infektionen waren im BR-Arm ebenfalls signifikant seltener (p = 0,0025). Diese Daten bestätigt die US-amerikanischen Bright- Studie, die eine Nichtunterlegenheit von BR versus CHOP-R im Hinblick auf das komplette Ansprechen (31% unter BR vs. 25% unter CHOP-R) und eine bessere Verträglichkeit für BR ergab. Insbesondere periphere Neuropathien und Parästhesien traten unter BR signifikant seltener auf (9% vs. 44%) (Flinn IW et al. Blood 2014;123(19):2944-2952).

Zahlreiche internationale Untersuchungen bekräftigen diese Studienerkenntnisse auch in der Praxis. Eine Untersuchung aus Schweden analysierte retrospektiv die Wirksamkeit der First-line-Chemoimmuntherapie mit BR beim indolenten Non-Hodgkin-Lymphom und Mantelzell-Lymphom (Hagberg H et al. EHA 2014; Abstract PB1802). Nach der Schlussfolgerung der Autoren zeigt auch diese Studie die Effektivität und Verträglichkeit von BR als First-line-Chemoimmuntherapie auf Ebene der untersuchten Bevölkerung (n = 116).

BR als Salvage-Therapie bei vorbehandelten Patienten mit Waldenströms Makroglobulinämie überprüfte eine italienische Studie (Tedeschi A. EHA 2014; Abstract S655). Bei 33% der Patienten war die Erkrankung refraktär. Laut den Autoren war die Therapie genauso effektiv wie intensivere Salvage-Regime und auch für ältere Patienten gut verträglich.

Bendamustin beim multiplen Myelom als Option in speziellen Situationen

Wolfram Pönisch und Kollegen untersuchten die Effektivität und Verträglichkeit der Kombination aus Bendamustin, Prednison und dem Proteasom-Inhibitor Bortezomib (BPV) in der Erstlinientherapie des multiplen Myeloms (Poenisch W et al. EHA 2014; Abstract P961). 49 unvorbehandelte Patienten erhielten 60 mg/m2 Bendamustin an Tag 1 und 2; 1,3 mg/m2 Bortezomib an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie 100 mg Prednison an Tag 1, 2, 4, 8 und 11. Die Patienten wurden je nach der Güte ihrer Nierenfunktion in 3 Gruppen aufgeteilt: normale Funktion oder leichte Dysfunktion, moderate oder schwere Dysfunktion und Nierenversagen/Dialyse. Im Median erhielten die Patienten 2 Zyklen BPV (range 1-5). 82% (n = 40) der Patienten sprachen nach mindestens einem Zyklus auf die Therapie an. Die mediane Zeit bis zum ersten hämatologischen Ansprechen betrug 14 Tage und die mediane Zeit bis zum besten Ansprechen 42 Tage.

Die Geschwindigkeit des Ansprechens war unabhängig von der Qualität der Nierenfunktion der Patienten. Bei Patienten mit normaler Nierenfunktion oder milder Dysfunktion betrug das PFS nach 12 Monaten 92%, das OS lag bei 94%. Patienten mit moderater oder schwerer Nierendysfunktion erreichten ein PFS von 83% und ein OS von 93%. Die Ergebnisse für diese Patienten waren im Vergleich zu Patienten mit Nierenversagen/Dialyse etwas besser, aber nicht statistisch signifikant besser (PFS 66%, p = 0,08; OS 73%, p = 0,05). Das Regime wurde gut toleriert, mit wenigen signifikanten hämatologischen und nicht-hämatologischen Nebenwirkungen. Die häufigsten Grad-3/4-Toxizitäten waren Leukopenien (n = 12, 25%), Neutropenien (n = 3, 6%), Thrombozytopenien (n = 11, 22%) und Anämien (n = 8, 16%). Die Autoren kommen zu dem Schluss, dass BPV bei Patienten mit neu diagnostiziertem Multiplem Myelom eine effektive und gut verträgliche First-line Option ist.

Eine ganze Reihe von vorgestellten Studien zeigt zudem die Wirksamkeit von Bendamustin in der Second-line-Therapie des Multiplen Myeloms in unterschiedlichen Kombinationen (Mian M et al. EHA 2014; PB1648), (Cerchione et al. EHA 2014; Abstract PB1684), auch bei Patienten mit doppelt refraktärem (Caers et al. EHA 2014; Abstract PB1667) und stark vorbehandeltem Multiplem Myelom (Hernández-Sánchez AM et al. EHA 2014; Abstract PB1688).

Über den Tellerrand hinaus: Bendamustin in anderen Entitäten

Eine prospektive Phase-II-Studie untersuchte Bendamustin als Salvage-Therapie bei Patienten mit Temozolomid-refraktärem rezidiviertem anaplastischem Gliom (n = 26) (Chamberlain MC et al. ASCO Annual Meeting 2014; Abstract TPS2104). Die Autoren sehen für Bendamustin als Einzelsubstanz eine mäßige Aktivität bei handhabbarer Toxizität und möchten ihre Ergebnisse gern bei einer größeren Anzahl an Patienten bestätigt haben.

Sicherheit und Effektivität von Bendamustin plus Lenalidomid überprüfen Gaetano Corazzelli und Kollegen in einer Phase-I/ II-Studie bei Patienten mit Chemotherapie-refraktären Hodgkin-Lymphomen (Corazzelli G et al. ASCO Annual Meeting; Abstract 8566). In ihrer Zwischenanalyse kommen sie zu dem Schluss, dass die Kombination in ihrer Patientenpopulation sehr aktiv und gut tolerierbar ist.

Auch als Kombinationspartner zur Konditionierung vor autologer Stammzelltransplantation ist Bendamustin eine therapeutische Alternative. Als sicher und effektiv befanden Giuseppe Visani und Kollegen das so genannte BeEAM-Schema (Bendamustin, Etoposid, Ara-C und Melphalan) zur Vorbereitung auf eine autologe Stammzell-Transplantation beim resistenten/rezidivierten aggressiven B-Zell NHL (Visani G et al. EHA 2014; Abstract P1108).

Das Bendamustin-haltige Regime BEGEV mobilisiert effizient hämatopoetische CD34+ Zellen beim rezidivierten/refraktären Hodgkin-Lymphom (Gandolfi S et al. EHA 2014; Abstract S1294).

Zusammenfassung und Ausblick

Obwohl es Bestrebungen gibt, mit den neuen Biologicals Chemotherapie-freie Behandlungsschemata - insbesondere für die CLL - zu entwickeln, ist die Chemotherapie im praktischen Alltag die Therapiebasis für behandlungsbedürftige Patienten mit B-Zell-Erkrankungen. In Deutschland ist schon lange bekannt, dass Bendamustin eine sehr wirksame Substanz ist, die darüber hinaus gut verträglich ist und sehr gut mit den neuen Substanzen kombiniert werden kann. Bendamustin plus Rituximab (BR) gilt bei den indolenten Lymphomen als Standard und ist auch die am häufigsten verwendete First-line Therapie bei der CLL und bei indolenten Lymphomen (Knauf W et al. ASH 2013, Abstract # 3036 & Abstract # 4181). Bendamustin kann sowohl mit Rituximab als auch mit anderen molekularbiologisch gezielt wirksamen Substanzen bzw. Immuntherapeutika kombiniert werden. Erst kürzlich wurde der Antikörper Ofatumumab in Kombination mit Bendamustin zur First-line Therapie der CLL zugelassen (Pressemitteilung GSK vom 3.7.2014; http://www.gsk.com/media/press-releases/2014/gsk-and-genmab-receive-eu-authorisation-for-arzerra--ofatumumab-.html). Die Kombination von Bendamustin mit dem noch in der klinischen Prüfung befindlichen Obinutuzumab erfolgt im Rahmen der so genannten "Green-Studie" (NCT01905943) (www.clinicaltrials.gov; Zugriff 16. Juli 2014). Inzwischen haben sich die in Deutschland bereits etablierten Erkenntnisse weltweit umgesetzt und Bendamustin gilt als Referenz-Chemotherapie in Kombinationsstudien mit neuen Substanzen (www.clinicaltrials.gov; Zugriff 16. Juli 2014).

Dr. Petra Ortner, München

Quelle: ASCO Annual Meeting vom 30. Mai bis 3. Juni 2014 in Chicago und Kongress der EHA vom 12. bis 15. Juni 2014 in Mailand
 
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