Sonntag, 22. Oktober 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
02. Juli 2015

Ceritinib eine neue Therapieoption für vorbehandelte ALK-positive Patienten mit NSCLC

Zykadia® ist die erste in der EU zugelassene Therapieoption für Patienten mit ALK-positivem, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC), die zuvor mit dem ALK-Inhibitor Crizotinib behandelt wurden (1). Die Zulassung basiert auf zwei Studien, in denen sich eine Ceritinib-vermittelte Reduktion der Tumormasse bei ALK-positiven NSCLC-Patienten mit vorangegangener Crizotinib-Behandlung zeigen ließ (1). Patienten mit Hirnmetastasen zu Therapiebeginn sprachen ebenfalls auf die Behandlung an; die Daten zur Wirksamkeit waren mit denen der gesamten Studienpopulation vergleichbar (1).

Im Mai 2015 erhielt der Tyrosinkinase-Inhibitor Zykadia® (Ceritinib) die EU-Zulassung zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem, Anaplastische-Lymphomkinase (ALK)-positiven, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC), die mit Crizotinib vorbehandelt wurden (1). Damit steht dieser Patientengruppe nach Versagen des ALK-Inhibitors Crizotinib eine neue Therapieoption zur Verfügung.

Jedes Jahr erhalten 1,6 Millionen Menschen die Diagnose Lungenkrebs, die weltweit häufigste Todesursache aller Krebserkrankungen (2). Die Gruppe der NSCLC stellt hierbei mit 85% bis 90% die Hauptform dieser Erkrankung dar (3). Bei 2% bis 7% dieser Patienten ist die ALK-Gen-Translokation und die daraus resultierende konstitutive Aktivierung von ALK für das Tumorwachstum verantwortlich. Dies führt zu einem vermehrten Wachstum von Tumorzellen im Lungengewebe, nachgewiesen mittels Biopsie und anschließender molekularbiologischer Analyse (4). Trotz deutlicher Behandlungsfortschritte kommt es bei den ALK-positiven NSCLC-Patienten in der Regel zu einem Progress mit erneutem Tumorwachstum (5). Unter Crizotinib treten oft schon innerhalb von kurzer Zeit Resistenzen auf (5). Zudem scheinen Hirnmetastasen häufig nicht ausreichend auf diese Therapie anzusprechen (6, 7). Deshalb besteht für diese Patientengruppe ein hoher Bedarf an weiteren Behandlungsoptionen.

Bei Ceritinib handelt es sich um einen oralen Tyrosinkinase-Inhibitor der zweiten Generation, der hoch selektiv und potent die ALK hemmt (1,8). In vitro zeigte Ceritinib eine 20-fach stärkere ALK-Inhibition als Crizotinib (9). Der Wirkstoff wird einmal täglich in Form von Hartkapseln in einer Dosierung von 750 mg oral eingenommen (1).

Die EU-Zulassung von Zykadia® (Ceritinib) basiert auf den Resultaten von zwei offenen, einarmigen Multizenterstudien (ASCEND-110 und -211) mit weltweit mehr als 300 ALK-positiven NSCLC-Patienten, die mit einem ALK-Inhibitor vorbehandelt worden waren (1). In beiden Studien wurden bei diesen intensiv vorbehandelten Patienten hohe Gesamtansprechraten (ORR) und ein langes progressionsfreies Überleben (PFS) erreicht (1, 10, 11).

Bei ASCEND-1 (Studie A) handelt es sich um eine Phase-I-Studie, in der unter anderem eine Dosiseskalations- und Extensionsphase bis zur empfohlenen Dosierung von 750 mg untersucht wurden. Die Studie umfasste insgesamt 246 ALK-positive NSCLC-Patienten, die mit 750 mg Ceritinib behandelt worden waren: 163 hatten eine vorherige Behandlung mit einem ALK-Inhibitor erhalten, bei 83 Patienten war dies nicht der Fall. Patienten, die zuvor mit einem ALK-Inhibitor behandelt worden waren, wiesen eine ORR von 56,4% (95%-KI: 48,5-64,2%), eine mediane Dauer des Ansprechens (DOR) von 8,3 (95%-KI: 5,6-9,7) Monaten und ein medianes PFS von 6,9 (95%-KI: 5,6-8,7) Monaten auf (1).

Die kürzlich anlässlich des Jahreskongresses der American Society of Clinical Oncology (ASCO) präsentierten Ergebnisse der Phase-II-Studie ASCEND-2 (Studie B) stützen die Daten zu mit ALK-Inhibitor vorbehandelten Patienten aus ASCEND-1 (11). In ASCEND-2 (Studie B) wurden 140 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem ALK-positiven NSCLC eingeschlossen, die zuvor ein bis drei Zyklen Chemotherapie erhalten hatten, gefolgt von einer Behandlung mit Crizotinib, unter der es dann zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Diese Patienten erreichten eine ORR von 38,6%, die mediane Dauer des Ansprechens betrug 9,7 Monate und die mediane Dauer des PFS 5,7 Monate. Mit der Reduktion der pulmonalen Symptome im Verlauf der Therapie konnte die Lebensqualität der Patienten erhalten werden (11).

Intrakranielle Wirksamkeit

In den ASCEND-1-/ und ASCEND-2-Studien wiesen bereits 60,1% bzw. 71,4% der Patienten zu Behandlungsbeginn Metastasen im Gehirn auf. Die Raten für ORR, DOR und PFS bei diesen Patienten waren in Übereinstimmung mit der Gesamtpopulation dieser Studien (1,11). Die intrakranielle Krankheitskontrollrate (CRF + PRG + stabile Erkrankung) betrug in der ASCEND-1-Studie 65% (54-76), in der ASCEND-2-Studie 80,0% (56,3-94,3) (11, 12). Diese klinischen Ergebnisse bestätigten Beobachtungen aus einer präklinischen Untersuchung am Rattenmodell, denen zufolge Ceritinib die Blut-Hirn-Schranke passieren kann (1).

Beherrschbares Verträglichkeitsprofil

Das Sicherheitsprofil von Ceritinib war allgemein konsistent mit dem bekannten Sicherheitsprofil von ALK-Inhibitoren, wobei keine neuen oder unerwarteten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse auftraten. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse in den klinischen Studien waren – mit einer Inzidenz von ≥ 10% – Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, chronische Müdigkeit (Fatigue), pathologische Leberwerte, Bauchschmerzen, verminderter Appetit, Obstipation, Hautausschlag, erhöhte Serum-Kreatininwerte, Ösophaguserkrankungen und Anämie. Unerwünschte Ereignisse vom Schweregrad 3 bis 4 mit einer Inzidenz von ≥ 5% waren pathologische Leberwerte, chronische Müdigkeit (Fatigue), Durchfall, Übelkeit und Hyperglykämie (1).

Die Ergebnisse von ASCEND-2 stützten das bereits in ASCEND-1 beobachtete positive Nutzen-Risiko-Profil von Ceritinib. Die Zulassung von Zykadia® bedeutet somit eine nützliche Erweiterung des therapeutischen Spektrums für Patienten mit ALK-positiven NSCLC, die unter Crizotinib eine Progression erlitten haben - eine Patientenpopulation, bei der aufgrund der eingeschränkten verfügbaren Behandlungsmöglichkeiten ein bedeutsamer klinischen Bedarf besteht (11).

Novartis
Literatur:

(1) Fachinformation Zykadia® 150 mg Hartkapseln; Stand: Mai 2015.
(2) Jemal A et al.: Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61:69-90.
(3) American Cancer Society. Detailed Guide: Lung Cancer (Non-Small-Cell). Verfügbar unter: http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003115-pdf.pdf. Letzter Aufruf: 20. Juni 2015.
(4) National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Small-Cell Lung Cancer. NCCN 2014; 3:1-148.
(5) Katayama R et al.: Mechanisms of acquired crizotinib resistance in ALK-rearranged lung cancers. Sci Transl Med 2012; 4(120):1-12.
(6) Costa DB et al.: Clinical experience with crizotinib in patients with advanced ALK-rearranged non-small-cell lung cancer and brain metastases. J Clin Oncol 2015; 33(17):1881-1888. doi: 10.1200/JCO.2014.59.0539.
(7) Rolfo C et al.: ALK and crizotinib: after the honeymoon…what else? Resistance mechanisms and new therapies to overcome it. Transl Lung Cancer Res 2014; 3(4):250-61. doi: 10.3978/j.issn.2218-6751.2014.03.01.
(8) DGHO Leitlinien Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom. Stand: April 2015. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/lungenkarzinom-nicht-kleinzellig-nsclc/@@view/html/index.html. Letzter Aufruf: 17. Juni 2015.
(9) Friboulet L et al.: The ALK inhibitor ceritinib overcomes crizotinib resistance in non-small cell lung cancer discover 2014; 4(6):662-673.
(10) Shaw AT et al.: Ceritinib in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2014; 370(13):1189-1197.
(11) Mok T, Spigel D, Felip E et al.: ASCEND-2: a single-arm, open-label, multicenter phase 2 study of ceritinib in adult patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small cell lung cancer (NSCLC) previously treated with chemotherapy and crizotinib (CRZ). ASCO 2015; Abstr. und Poster #8059.
(12) Kim DW et al.: Ceritinib treatment of patients (pts) with ALK-rearranged (ALK+) non-small-cell lung cancer (NSCLC) and brain metastases: ASCEND-1 trial. Ann Oncol 2015; 26(Suppl.1):i29-i44.

 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
CML
NET
CUP
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs