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24. Juli 2017

CTL019 zeigt bei B-Zell-ALL und B-Zell-Lymphom Wirkung

Der Einsatz von autologen, genetisch modifizierten T-Zellen mit chimärem Antigenrezeptor (CAR*-T-Zellen) könnte für Krebs-Patienten künftig eine neue Behandlungsform darstellen (1). Vielversprechende erste Ergebnisse stammen dabei aus dem Einsatz der CTL019-Therapie zur Behandlung der Akuten Lymphatischen B-Zell-Leukämie (ALL) bei Kindern und jungen Erwachsenen im Alter von 3 bis 23 Jahren sowie des diffus großzelligen B-Zell-Lymphoms (Diffuse Large B-Cell-Lymphoma, DLBCL). Auf der diesjährigen Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Madrid wurden nun die Zwischenanalysen der ELIANA- und JULIET-Studien präsentiert, in denen der Einsatz von CTL019-T-Zellen bei rezidivierter oder refraktärer (r/r) B-Zell-ALL bzw. bei r/r DLBCL untersucht wird.
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CTL019 bei r/r B-Zell-ALL – Update der ELIANA**-Studie (2)

Der Einsatz der CTL019-Therapie bei Kindern und jungen Erwachsenen mit r/r B-Zell-ALL wird in der ELIANA-Studie untersucht. In der Zwischenanalyse, die auf dem EHA-Kongress präsentiert wurde, hatten 68 Patienten nach Lymphodepletion eine einmalige CTL019-Dosis erhalten. Das mediane Alter betrug 12 Jahre, 59% hatten im Vorfeld eine allogene Stammzell-transplantation erhalten. Die mediane Nachverfolgung betrug 6,4 Monate. Von 63 Patienten, die mindestens 3 Monate nachverfolgt wurden, erzielten 52 (83%; 95%-Konfidenz Intervall(KI): 71-91) eine vollständige Remission oder vollständige Remission mit unvollständiger Erholung der Blutzellzahlen; bei diesen Patienten war keine Resterkrankung im Knochenmark nachweisbar. Die rezidivfreie Überlebenswahrscheinlichkeit lag bei 75% nach 6 Monaten und bei 64% nach 12 Monaten. Das Gesamtüberleben betrug nach 6 Monaten 89% (95%-KI: 77-94) und 79% nach 12 Monaten (95%-KI: 63; 89). Insgesamt 7 Patienten, die ein Ansprechen zeigten, wurden in Remission allogen stammzelltransplantiert. Ein „Zytokinsturm“ (Cytokine Release Syndrome, CRS) trat bei 78% der infundierten Patienten auf, davon waren 21% vom Grad 3 und 27% vom Grad 4.

CRS ließ sich in der ELIANA-Studie mittels eines Protokoll-spezifischen Therapiealgorithmus behandeln. Es traten keine CRS-bedingten Todesfälle auf. Häufigste nicht-hämatologische Unerwünschte Ereignisse vom Grad 3 bzw. 4 waren in der Studie neben CRS unter anderem Bluthochdruck (22%), Hypoxie (18%) und erhöhte Leberwerte (16%). Die Zwischenanalyse der ELIANA-Studie verdeutlicht die anhaltende Wirksamkeit einer CTL019-Therapie bei Kindern und jungen Patienten mit r/r B-Zell-ALL, stellten die Forscher fest.

CTL019 bei DLBCL: EHA-Daten zur JULIET***-Studie (3)

In der einarmigen, multizentrischen Phase-II-Studie JULIET wurden 141 erwachsene Patienten mit r/r DLBCL eingeschlossen. Davon erhielten 85 nach einer Überbrückungs-therapie und Lymphodepletion mit Fludarabin und Cyclophosphamid einmalig CTL019-T-Zellen. Die Teilnehmer waren im Median 56 Jahre alt und hatten 3 Vortherapien durch-laufen, 51% davon eine autologe Stammzelltransplantation.

In der Zwischenanalyse wurden nun die Daten von 51 Patienten ausgewertet, die mindestens 3 Monate nachverfolgt waren oder die Studie vorzeitig beendet hatten. Dabei zeigte sich eine Gesamtansprechrate von 59% (95%-KI: 0,44-0,72). Das Ansprechen nach 3 Monaten lag bei 45% mit gesamt 37% der Patienten, die eine komplette Remission erzielt hatten. Die Wirksamkeit der Therapie ließ sich über alle Subgruppen hinweg nachweisen. In der Studie trat bei 57% der CTL019-infundierten Teilnehmer ein CRS auf; 17% dieser Fälle waren vom Grad 3, 9% vom Grad 4. Es wurden keine CRS-assoziierten Todesfälle beobachtet. Der Zytokinsturm wurde in der JULIET-Studie mittels des an der Universität von Pennsylvania etablierten Graduierungssystems eingestuft und mit Hilfe eines Protokoll-spezifischen Therapiealgorithmus behandelt.

Zytopenien vom Grad 3 bzw. 4, die länger als 28 Tage andauerten, traten bei 21% der Patienten auf, febrile Neutropenien vom Grad 3/4 bei 14%. In der Studie starben 3 Patienten erkrankungsbedingt innerhalb von 30 Tagen nach der Infusion. Kein Todesfall wurde mit der CTL019-Therapie assoziiert.

Die Ergebnisse der JULIET-Studie verdeutlichen, dass die einmalige Gabe von CTL019 bei erwachsenen Patienten mit r/r DLBCL hohe Ansprechraten und anhaltende vollständige Remissionen induzieren kann, so das Zwischenfazit der Autoren.

*CAR: Chimeric Antigen Receptor.
**Determine Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric Patients With Relapsed and Refractory B-cell ALL.
***Study of Efficacy and Safety of CTL019 in Adult DLBCL Patients.
Novartis
Literatur:
(1) Levine BL, MiskinJ, Wonnacott K, Keir C. Globakl Manufacturing of CAR T Cell Therapy.
Mol Ther Methods Clinc Dev 2016; 4:92-101.
(2) Buechner J, Grupp A, Maude SL et al. Global Registration Trial of Efficacy and Safety of CTL019 in Pediatric and Young Adult Patients with Relapsed/Refractory Acute Lymphoblastic Lymphoma (ALL): Update of the Interim Analysis. 22nd Congress of the European Hematology Association (EHA), Madrid, Spain, June 22-25, 2017; Abstract S476.
(3) Schuster SJ, Bishop MR, Tam C et al. Global Pivotal Phase 2 Trial of the CD19-Targeted Therapy CTL019 in Adult Patients with Relapsed or Refractory (R/R) Diffuse Large B-Cell-Lymphoma – An Interim Analysis. 22nd Congress of the European Hematology Association (EHA), Madrid, Spain, June 22-25, 2017; Abstract LB2604.
 
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