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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. Mai 2014

CML-Patienten profitieren vom Wechsel auf Nilotinib durch besseres molekulares Ansprechen

ENESTcmrA -Update: Je früher der Wechsel von Imatinib auf Nilotinib erfolgt, desto mehr Patienten erreichen ein signifikant tieferes molekulares Ansprechen (1). Erste LASORB-Auswertung: Nilotinib zeigt besseres Outcome bei suboptimal ansprechenden Imatinib-Patienten im Vergleich zur Dosiseskalation (2). Chance auf Heilung: CML-Patienten mit stabiler tiefer molekularer Remission unter Nilotinib können das Medikament in kontrollierten Studien absetzen.

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Je früher der Therapiewechsel von Imatinib auf Tasigna® erfolgt, umso schneller und tiefer ist das molekulare Ansprechen (MR4,5) bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie (CML-Patienten). Dies zeigen die Daten des 36-Monats-Updates der ENESTcmr-Studie (1). Auch in der LASOR-Studie zeichnet sich ein positiver Trend ab: Bei suboptimal ansprechenden Imatinib-Patienten ist der Switch auf Nilotinib vorteilhaft gegenüber der Dosiseskalation mit Imatinib (2). Patienten mit einer stabilen tiefen molekularen Remission unter 2-jähriger Nilotinib-Therapie können in kontrollierten Studien ihre Medikation absetzen.

In der ENESTcmr-Studie waren alle Patienten mindestens zwei Jahre mit Imatinib vorbehandelt (3). Ziel war es, den Wechsel von Imatinib auf Nilotinib bei CML-Patienten zu untersuchen, die noch nachweisbare BCR-ABL-Level aufwiesen. Die aktuelle Studienauswertung zeigt: Je früher der Wechsel stattfand, desto besser war die tiefe molekulare Remission. 33% der Patienten, die von Studienbeginn an Nilotinib erhielten (n=98), sprachen bereits nach 12 Monaten mit einer MR4,5 an. Von den Patienten, die nach zwei Jahren durch die Möglichkeit eines Crossovers von Imatinib auf Nilotinib wechselten, erreichten nach weiteren 12 Monaten noch 21% (n=42) eine tiefe molekulare Remission. Die Erfolgsrate der Patienten, die spät die Behandlung wechselten, lag somit 12 Prozentpunkte unter der Marke der Patienten, bei welchen die Behandlung früh umgestellt wurde. Das signifikant tiefere molekulare Ansprechen der Patienten zeigt den Nutzen einer frühen Umstellung auf Nilotinib.

Das Update nach 3 Jahren bestätigt erneut, dass Imatinib-Patienten generell von einem Therapiewechsel auf Nilotinib durch ein signifikant tieferes molekulares Ansprechen profitieren. Im Rahmen der Studie wechselten 46 Imatinib-Patienten nach 24 Monaten fortgeführter Therapie (400mg oder 600mg einmal täglich) in den Nilotinib-Arm (400mg BID). Der Vergleich zeigt: Während 47% (n=98) der Nilotinib-Patienten eine MR4,5 erreichten, waren es bei den Patienten unter Imatinib nur 33% (n=96). 24% davon stammten aus dem ursprünglichen Imatinib-Arm, 9% waren Crossover-Patienten auf Nilotinib. Mit Nilotinib konnte die tiefe molekulare Remission mehr als ein Jahr schneller erreicht werden als unter Imatinib.

Nilotinib auch bei suboptimal laufenden Imatinib-Patienten überlegen

Auch die aktuelle 12 Monatsanalyse der LASOR-Studie bestätigt, dass Patienten von einem Therapiewechsel auf Nilotinib durch ein besseres molekulares Ansprechen profitieren. In LASOR wurden Wirksamkeit und potenzieller Nutzen von Nilotinib 400mg bei suboptimal ansprechenden Patienten auf Imatinib 400mg gegenüber einer Imatinib-Dosiseskalation auf 600mg untersucht (4). Nach den aktuellen ELNC-Empfehlungen 2013 wird das suboptimale Ansprechen als Warnzeichen gewertet. Von den auswertbaren Patienten erreichten unter Nilotinib mehr als doppelt so viele Studienteilnehmer (49%; n=70) eine gute molekulare Remission (MMR) als im Imatinib-Arm (22%; n=69). Insgesamt sprachen die Patienten unter Nilotinib schnell und gut an. Der Therapiewechsel war einer Dosiseskalation unter Imatinib überlegen.

Chance auf Heilung wird in Absetzstudie ENESTpathD untersucht

Unter Nilotinib erzielen signifikant mehr Patienten ein schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen als mit Imatinib. Dies gilt sowohl für neudiagnostizierte CML-Patienten als auch für "Switch-Patienten" auf Nilotinib. Das verbesserte Ansprechen ist prädiktiv für einen besseren Schutz vor Krankheitsprogression sowie ein längeres Gesamtüberleben (5,6,7,8,9). Ob Patienten nach mindestens 2-jähriger Nilotinib-Therapie und dem Erreichen einer stabilen MR4,0 oder MR4,5 auch ohne Nilotinib-Therapie in einer tiefen molekularen Remission verbleiben können, untersucht Novartis derzeit in insgesamt 8 internationalen und nationalen Absetzstudien.

Eine davon ist ENESTpath (10). Im Fokus der Studie steht die optimale Dauer der Nilotinib-Therapie vor dem Absetzen bei Patienten, die zuvor mit Imatinib behandelt wurden. In die Studie eingeschlossen werden Imatinib-Patienten, die trotz 2-jähriger Therapie kein MR4,0-Ansprechen erreicht haben. Die Studienteilnehmer erhalten zunächst 2 Jahre Nilotinib und werden - vorausgesetzt sie haben 12 Monate eine stabile MR4,0 erreicht - schließlich in zwei Gruppen randomisiert: In einer wird die Nilotinib-Therapie abgesetzt, in der anderen Gruppe erhalten die Patienten vor dem Absetzen ein weiteres Jahr Nilotinib. Die Studie befindet sich noch in der Rekrutierungsphase.

Mit seinem umfassenden Programm an Absetzstudien trägt Novartis entscheidend dazu bei, die Chance auf Heilung der CML zu erforschen und Patienten ein therapiefreies Leben zu ermöglichen. Das Absetzen von Nilotinib wird ausschließlich innerhalb kontrollierter klinischer Studien untersucht.

A: ENESTcmr: Evaluating Efficacy and Safety in clinical Trials-complete molecular response
B: LASOR: Randomized ph Lll Study of Imatinib Dose Optimization vs Nilotinib in CML Patients With Suboptimal Response to Imatinib
C: ELN-Empfehlungen: Empfehlungen des Europäischen Leukämienetzes
D: ENESTpath: A Randomized Phase III Study to Assess the Effect of a Longer Duration of Consolidation Treatment With Nilotinib on TFR in CP CML


Literaturhinweise:
(1) Leber B et al.: Achievement and maintenance of deeper molecular response by switching to nilotinib in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) with residual disease on long-term imatinib: ENESTcmr 36-month follow-up. ASH Annual Meeting 2013. Oral session 632; http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/122/21.toc.
(2) Cortes J et al.: Switching to nilotinib in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) with suboptimal cytogenetic response (CyR) on imatinib: first results of the LASOR trial. ASH Annual Meeting 2013. Oral session 632; http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/122/21.toc.
(3) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00760877?term=ENESTcmr&rank=1.
(4) http://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00802841?term=LASOR&rank=1.
Kantarjian HM et al.: ENESTnd 4-year (y) update: continued superiority of nilotinib vs imatinib in patients (pts) with newly diagnosed philadelphia chromosome-positive (Ph+) chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP). 54th ASH 2012: Abstr. #1676.
(5) Larson RA et al.: Nilotinib vs imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd 4-year update. ASCO 2013: Abstr. #7052.
(6) Hochhaus A et al.: Nilotinib shows sustained benefits compared with imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): ENESTnd 4-year follow-up. EHA 2013: Abstr. #P712.
(7) Hochhaus A et al.: Outcome of patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) based on early molecular response and factors associated with early response: 4-year follow up data from ENESTnd (Evaluating Nilotinib 
(8) Efficacy and Safety in Clinical Trials Newly Diagnosed Patients). 54th ASH 2012: Abstr. #167.
(9) Saglio G et al.: Impact of early molecular response to nilotinib or imatinib on long-term outcomes of patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP): landmark analysis of 4-year data from ENESTnd. ASCO 2013: Abstr. #7054.
(10) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1.

Quelle: Novartis Oncology
 
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