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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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17. Januar 2018

CLL: Venetoclax erreicht gutes Ansprechen und hohe MRD-Negativitäts-Raten nach Ibrutinib-Versagen

Bei Progress einer chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) unter oder nach einer Ibrutinib-Therapie scheint Venetoclax (Venclyxto®) eine wirksame Option zu sein. Der Inhibitor des B‐Zell‐Lymphom‐2‐Proteins (BCL-2) kann ein langes progressionsfreies Überleben (PFS) – häufig mit nicht nachweisbarer minimaler Resterkrankung (MRD) – ermöglichen und weist dabei ein akzeptables Nebenwirkungsprofil auf. Dies zeigt die Interimsanalyse einer multizentrischen, offenen Phase-II-Studie, die kürzlich in The Lancet Oncology publiziert wurde (1).
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Für Patienten mit CLL, die nach oder während einer Therapie mit dem Bruton-Tyrosinkinase-Inhibitor (BTKi) Ibrutinib einen Progress entwickeln, stehen wenige wirksame Therapieoptionen zur Verfügung (1). Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Venetoclax als Monotherapie in dieser Situation untersucht nun eine prospektive Phase-2-Studie mit 91 erwachsenen Patienten mit progredienter CLL (R/R CLL) unter oder nach Ibrutinib-Therapie (1). Laut der in "The Lancet Oncology" veröffentlichten Interimsanalyse nach einer medianen Beobachtungsdauer von 14 Monaten zeigten nach Einschätzung der Prüfärzte 59 Patienten (65%) ein Ansprechen gemäß den iwCLL- Kriterien (2) (primärer Endpunkt der Studie) (1). Von allen behandelten Patienten wiesen 9%  eine komplette Remission (CR) oder komplette Remission mit unvollständiger Erholung im Knochenmark (CRi) auf, 3% eine noduläre partielle Remission (nPR) und 52% eine partielle Remission (PR) (1).
 
Im Median 2 Jahre Progressfreiheit

Das mediane PFS lag zum Zeitpunkt der Zwischenanalyse bei 24,7 Monaten (1). Das geschätzte 12-Monats-PFS betrug 75% (1). Das mediane Gesamtüberleben (OS) war zum Zeitpunkt der Analyse noch nicht erreicht. Das geschätzte 12-Monats-OS lag bei 91% (1).

Einen immer bedeutenderen Stellenwert als intermediärer Studienendpunkt bekommt das Erreichen einer nicht mehr nachweisbaren MRD (3). In der Studie war dies bei 57 Patienten zur Woche 24 der Venetoclax-Therapie im peripheren Blut untersucht worden (1). Für 24 von ihnen (42%) wurde eine MRD-Negativität nachgewiesen, die übrigen wiesen meist nur eine geringe CLL-Zellzahl im peripheren Blut auf (1).
 
Auch bei Resistenzmutationen wirksam

Venetoclax als Monotherapie hat das Potenzial, mit der BCL-2-Hemmung den ungünstigen Effekt sowohl einer Hochrisiko-Zytogenetik wie 17p-Deletion oder TP53-Mutation als auch von neu auftretenden Ibrutinib-Resistenzmutationen zu überwinden (4). Dies ließ sich jetzt bestätigen: Das Ansprechen auf die Venclyxto®-Therapie war bei Patienten mit Hochrisiko-Zytogenetik mit 61% vergleichbar gut wie bei Patienten ohne diese chromosomalen Veränderungen (67%) (1). Auch 12 von 17 Patienten (71%)  mit BTK- oder PLCG2-Mutationen, die mit einer Ibrutinib-Resistenz assoziiert sind, sprachen auf die Therapie mit Venetoclax an (1). Das PFS war bei Patienten mit vorhandenen Resistenzmutationen vergleichbar mit dem bei Patienten ohne diese Mutationen (1).
 
Konsistente Sicherheitsdaten

Das Sicherheitsprofil von Venetoclax in dieser Analyse entsprach dem in vorangegangenen Studien (1). Unerwünschte Wirkungen des Grads 3 oder 4 waren vor allem hämatologischer Natur (Neutropenie 51%, Thrombozytopenie 29%, Anämie 29%, Leukopenie 19% und Lymphozytopenie 15%). Unter der Therapie mit Venetoclax traten bei Einhaltung der empfohlenen Aufdosierung und Prophylaxe-Maßnahmen und Monitoring-Untersuchungen keine Fälle eines klinischen Tumorlysesyndroms auf (1). Behandlungsassoziierte Todesfälle wurden nicht registriert (1).
 
Ergebnisse stützten aktuelle ESMO-Empfehlung


Die Daten dieser Phase-2-Studie bilden die Grundlage für den Einsatz von Venetoclax als Monotherapie bei Patienten mit Progress unter oder nach einer Ibrutinib-Therapie, wie er auch in den Leitlinien der ESMO empfohlen wird (5). Diese sehen den Einsatz des BCL-2 Inhibitors bei fitten und weniger fitten Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation vor, wenn es unter einem B-Zell-Rezeptor-Inhibitor (BCRi) zum Progress kommt oder die Patienten nicht für eine BCRi-Therapie geeignet sind (5). Daneben wird der Einsatz von Venetoclax bei R/R CLL ohne Mutationen befürwortet, wenn unter einer Chemoimmuntherapie ein früher Progress auftritt (24-36 Monate nach Beginn der Therapie) und eine BCRi-Therapie nicht wirkt – unabhängig davon, ob es sich um fitte oder weniger fitte Patienten handelt (5). In beiden Situationen empfiehlt die ESMO, den Einsatz von Venetoclax nach Versagen einer BCRi-Therapie gegenüber einem weiteren BCRi vorzuziehen (5).

Venetoclax ist für den europäischen Markt für folgende Anwendungsgebiete zugelassen (6,7):

· In der Erstlinie bei Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die für eine Behandlung mit einem BCRi nicht geeignet sind;

· In der Zweitlinie bei Patienten mit 17p-Deletion oder TP53-Mutation, die bei einer Behandlung mit einem BCRi Therapieversagen zeigten;

· In der Drittlinie bei Patienten ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl eine Chemoimmuntherapie als auch ein BCRi versagt haben.
AbbVie
Literatur:
(1) Jones JA et al. (2017) Venetoclax for chronic lymphocytic leukaemia progressing after ibrutinib: an interim analysis of a multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol Dec 12, doi: 10.1016/S1470-2045(17)30909-9)
(2) Hallek M et al. for the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (2008). Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 111(12):5446-56. doi: 10.1182/blood-2007-06-093906
(3) Appendix 4 to the guideline on the evaluation of anticancer medicinal products in man. Abrufbar unter: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/02/WC500201945.pdf (letzter Zugriff Januar 2017).
(4) Mauro FR, Foà R. Venetoclax: a chance for patients with chronic lymphocytic leukaemia previously treated with ibrutinib. Lancet Oncol 2017 Published Online December 12, 2017 http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(17)30910-5
(5) European Society for Medical Oncology (ESMO) Guidelines Committee (2017) eUpdate – Chronic Lymphocytic Leukaemia Treatment Recommendations. http://www.esmo.org/Guidelines/Haematological-Malignancies/Chronic-Lymphocytic-Leukaemia/eUpdate-Treatment-Recommendations. Letzter Zugriff: 24. Juli 2017.
(6) European Medicines Agency - Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). Summary of opinion on conditional marketing authorisation for Venclyxto. EMA/CHMP/561089/2016
(7) Fachinformation Venclyxto®; Stand: April 2017.
 
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