Freitag, 18. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
02. Februar 2017

CLL: Venetoclax neu in der Therapie von Hochrisiko-Patienten

Venclyxto® (Venetoclax) ist ein oraler Inhibitor des B‐Zell‐Lymphom‐2‐Proteins (BCL‐2), der in der Therapie der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zugelassen ist. Bei welchen Hochrisiko-Patienten Venetoclax angewendet werden kann und wie der Einsatz im klinischen Alltag ist, wurde heute im Rahmen der Einführungspressekonferenz vorgestellt. Venetoclax hatte am 5. Dezember 2016 von der Europäischen Kommission die Zulassung unter besonderen Bedingungen zur Monotherapie bei Erwachsenen mit CLL erhalten, die eine 17p‐Deletion oder TP53‐Mutation aufweisen und für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B-Zell‐Rezeptor(BCR)-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten (1). Darüber hinaus ist Venetoclax als Monotherapie indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einer CLL ohne Vorliegen einer 17p‐Deletion oder TP53‐Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo‐Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des BCR‐Signalwegs ein Therapieversagen auftrat (1).
Anzeige:
 
 
Hoher medizinischer Bedarf bei Patienten mit Hochrisiko-CLL

Für Hochrisiko-Patienten mit CLL besteht ein hoher Bedarf an neuen Therapiestrategien, betonte Dr. Ingo Schwaner, Berlin, im Rahmen der Veranstaltung. Besonders für Patienten, die unter einer Behandlung mit Ibrutinib/Idelalisib progredient sind bzw. diese Therapie nicht vertragen, und Patienten mit rezidivierender bzw. refraktärer (R/R) CLL und 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation sind die Therapieoptionen begrenzt: Diese Patienten sprechen laut Schwaner nur eingeschränkt auf übliche Therapieschemata an und haben eine schlechte Prognose. Sowohl 17p-Deletionen als auch TP53-Mutationen sind mit einer schnelleren Krankheitsprogression, einem schnellen Rückfall, einem schlechteren Ansprechen auf Chemo- und Chemoimmuntherapien sowie einem kürzeren Überleben vergesellschaftet (2,3,4). Die Prognose von Patienten, die nach einer Behandlung mit BCR-Inhibitoren einen Rückfall erleiden, erscheint ungünstig (5). Das Erreichen von kompletten Remissionen (CR), idealerweise ohne minimale Resterkrankung (MRD), ist laut Schwaner für diese Patienten von klinischer Relevanz, da MRD-Negativität bei der CLL mit einem längeren progressionsfreien Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) assoziiert ist (6).
 
Seit Dezember steht in Deutschland mit dem oralen BCL‐2-Inhibitor Venclyxto® ein neues Präparat zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit schwer behandelbarer CLL mit oder ohne 17p-Deletion oder TP53-Mutation zur Verfügung, bei denen übliche Behandlungsoptionen ausgeschöpft wurden oder die für diese Therapien nicht in Frage kommen. Venetoclax verfügt über einen neuen Wirkmechanismus, der auch dann greift, wenn eine Inhibition der proliferierenden CLL-Zellen über den BCR-Signalweg nicht mehr möglich ist. Die Substanz bindet selektiv an das antiapoptotische BCL-2-Protein, das bei der CLL überexprimiert ist (7,8). Dadurch wird eine Kaskade von Reaktionen in Gang gesetzt, die letztlich den programmierten Zelltod (Apoptose) in den CLL-Zellen induzieren.
 
Zulassung beruht auf zwei Studien

Wie Prof. Stephan Stilgenbauer, Ulm, berichtete, beruht die Zulassung des BCL-2-Inhibitors auf zwei klinischen Studien, in denen der BCL‐2-Inhibitor seine Wirksamkeit und Sicherheit unter Beweis gestellt hat. In der ersten Studie, einer multizentrischen, einarmigen Phase‐II‐Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit von Venclyxto® bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p‐Deletion, wurde nach einer medianen Behandlungsdauer von 12 Monaten eine Gesamtansprechrate (ORR, primärer Studienendpunkt) von 79% (95% KI: 70,5‐86,6) erreicht, darunter 7% komplette und etwa 70% partielle Remissionen (9,10). Bei 27% der Responder war keine MRD im peripheren Blut mehr nachweisbar, bei einigen Patienten sogar im Knochenmark. „Das ist ein Hinweis auf ein besonders tiefes Ansprechen auf Venetoclax“, betonte Stilgenbauer. „Ein solches Ansprechen haben wir bei Patienten mit rezidivierender/refraktärer (R/R) CLL und 17p‐Deletion bislang noch nicht gesehen“.

In der zweiten zulassungsrelevanten Studie, einer multizentrischen, nicht randomisierten Phase‐II-Studie mit 64 CLL‐Patienten mit R/R CLL nach der Behandlung mit Inhibitoren der B-Zell-Rezeptor (BCR)-Signalwege (Ibrutinib oder Idelalisib), wurde eine kombinierte Gesamtansprechrate von 64 % erreicht. Damit ist Venetoclax der erste Wirkstoff, der auch bei Patienten, die mit BCR-Inhibitoren vorbehandelt wurden, eine gute Wirksamkeit zeigt, so Stilgenbauer. Die Anwendungssicherheit von Venetoclax wurde nicht nur in den beiden Zulassungsstudien, sondern auch im Rahmen einer Analyse auf der Basis von gepoolten Daten aus mehreren Phase II- und I-Studien (296 Patienten mit vorbehandelter CLL) bestätigt.
 
Venclyxto® im klinischen Alltag: Ergänzung des Therapiespektrums bei R/R CLL
Die Behandlungsmöglichkeiten der CLL haben sich in den vergangenen Jahren nach Angaben von Prof. Clemens-Martin Wendtner, München, dynamisch entwickelt. „Venetoclax wird das therapeutische Armamentarium bei R/R CLL erweitern und ermöglicht, dass wir Hochrisiko-Patienten nach Versagen anderer Therapieschemata ab sofort eine wirkungsvolle Behandlungsstrategie anbieten können“, sagte Wendtner. Er betonte, dass die Substanz im klinischen Alltag bei vorbehandelten CLL-Patienten mit 17p-Deletion und/oder TP53-Mutation in der rezidivierten Situation eingesetzt werden kann. Fitte und unfitte Patienten profitieren gleichermaßen. Wendtner berichtete, dass eine entsprechende Empfehlung für den Einsatz von Venetoclax in die soeben aktualisierten Onkopedia-Leitlinien (Update 2017) der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie (DGHO) (2) aufgenommen wurde. In den derzeit laufenden Studien der CLL-Studiengruppe sei der BCL-2-Inhibitor ebenfalls prominent vertreten.
Als bedeutsam für den Einsatz in der klinischen Praxis bezeichnete Wendtner auch die akzeptable Toxizität der Substanz, die insbesondere im Langzeitverlauf gut handhabbar sei. Als häufigste behandlungsassoziierte Nebenwirkungen vom Grad 3/4 nannte er Neutropenien, Anämien und Thrombozytopenien, doch seien schwere Infektionen selten. Wendtner empfiehlt dennoch, bei Patienten routinemäßig eine G-CSF-Prophylaxe durchzuführen.

Venetoclax wird oral als Tablette eingenommen. Da Venetoclax hochwirksam sei und binnen Stunden zu einer massiven Lyse von Tumormaterial führen könne, sei es zudem unabdingbar, die Substanz gemäß der Fachinformation über mehrere Wochen auf die finale Dosis von 400 mg täglich aufzudosieren, betonte der Münchener Hämatologe. So könne einem Tumorlyse-Syndrom, für das auch während der gesamten Aufdosierungsphase ein Risiko besteht, bestmöglich vorgebeugt werden. Bei Patienten mit hoher Tumorlast bzw. hohen Leukozytenzahlen empfiehlt Wendtner, die Eindosierung zur Sicherheit stationär vorzunehmen, bei niedrigem und intermediärem Risiko sei eine ambulante Durchführung möglich.

Besondere Hoffnungen setzt Wendtner auf Venetoclax als zukünftigen Kombinationspartner für andere zielgerichtete Therapiestrategien. Chemotherapiefreie Kombinationen aus zielgerichteten Therapien besitzen nach Ansicht des Münchener Hämatologen das Potenzial, die Chemo-Immuntherapie in absehbarer Zeit als Erstlinienbehandlung abzulösen. Venetoclax sei ein besonders wertvoller Kombinationspartner, weil bereits durch die Monotherapie mit dieser Substanz bei einem Teil der Patienten komplette Remissionen mit MRD-Negativität erreicht werden könnten – die Grundvoraussetzung für eine langanhaltende therapiefreie Remission.
 

 

 
 
AbbVie
Literatur:
(1) EMA Beschluss. Abrufbar unter:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000925.jsp Letzter Zugriff: Januar 2017
(2) Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und medizinische Onkologie (DGHO). Leitlinien Chronische Lymphatische Leukämie. Abrufbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-lymphatische-leukaemie-cll/@@view/html/index.html Letzter Zugriff: 17. Januar 2017.
(3) Jain N, O’Brien S. Chronic lymphocytic leukemia with deletion 17p: emerging treatment options. Oncology (Williston Park) 2012;26:1067, 1070.
(4) Schnaiter A et al. 17p deletion in chronic lymphocytic leukemia: risk stratification and therapeutic approach.
Hematol Oncol Clin North Am 2013;27(2):289-301.
(5) Dreger P et al. Indications for allogeneic stem cell transplantation in chronic lymphocytic leukemia: the EBMT transplant consensus. Leukemia 2007; 21,12–17.
(6) Böttcher S et al. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J Clin Oncol. 2012; 30(9):980-988.
(7) Delbridge AR, Strasser A. The BCL-2 protein family, BH3-mimetics and cancer therapy. Cell Death Differ 2915;22(7): 1071-1080.
(8) Marschitz I et al. Analysis of Bcl-2 protein expression in chronic lymphocytic  leukemia. A comparison of three semiquantitation techniques. Am J Clin Pathol 2000; 113: 219-229.
(9) Stilgenbauer S et al. Venetoclax in Relapsed/Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia with 17p Deletion: a multicenter, open‐label, phase 2 study. Lancet Oncol 2016;17(6):768-778.
(10) Fachinformation Venclyxto®, Stand: Dezember 2016
 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017