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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. Dezember 2016

CLL: Bedingte Marktzulassung von Venetoclax

Die Europäische Kommission hat auf Empfehlung des Ausschusses für Humanarzneimittel (CHMP) dem BCL-2-Inhibitor Venetoclax (Venclyxto®) die bedingte Marktzulassung erteilt: als Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), die eine 17p-Deletion oder TP53-Mutation aufweisen und die für eine Behandlung mit einem Inhibitor des B‑Zell-Rezeptor-Signalwegs nicht geeignet sind oder ein Therapieversagen zeigten und zur Monotherapie bei Erwachsenen zur Behandlung  einer CLL ohne Vorliegen einer 17p-Deletion oder TP53-Mutation, bei denen sowohl unter einer Chemo-Immuntherapie als auch unter einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs ein Therapieversagen auftrat (1). In einer Phase-II-Studie mit 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p‑Deletion lag die Gesamtansprechrate unter Venetoclax bei 79% (1). In einer weiteren Phase‑II-Studie mit 64 CLL‑Patienten, die auf eine Vortherapie mit einem Inhibitor des B-Zell-Rezeptor-Signalwegs wie Ibrutinib oder Idelalisib kein Ansprechen gezeigt hatten,  wurde eine kombinierte Gesamtansprechrate von 64% erreicht (1). Venclyxto® ist der erste zugelassene BCL‑2-Hemmer in der EU.
"Im Rahmen des klinischen Studienprogramms konnten unter Venclyxto® hohe Gesamtansprechraten erreicht werden – sowohl für Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion als auch für CLL‑Patienten, bei denen eine Vorbehandlung mit einem B‑Zell-Rezeptor-Inhibitor versagt hatte," betont Prof. Dr. Stephan Stilgenbauer vom Universitätsklinikum Ulm, Prüfarzt im klinischen Studienprogramm zu Venclyxto®. "In den vergangenen Jahren konnten wir zwar deutliche Erfolge für CLL-Patienten in Europa verbuchen, doch es besteht nach wie vor großer Bedarf an weiteren Therapieoptionen."
 
Klinisches Studienprogramm zu Venetoclax

Die Zulassung von Venetoclax basiert auf zwei Studien:

Vorbehandelte CLL‑Patienten mit 17p‑Deletion

In einer multizentrischen, einarmigen Phase‑II-Studie wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax bei 107 Patienten mit vorbehandelter CLL und 17p-Deletion untersucht. Venetoclax wurde in einer fünfwöchigen Aufdosierungsphase schrittweise wöchentlich von täglich 20 mg auf 50 mg, 100 mg, 200 mg und zuletzt 400 mg erhöht. Diese Dosierung erhielten die Patienten bis zum Progress oder Therapieabbruch im Falle einer unzumutbaren Toxizität. Die mediane Behandlungsdauer zum Zeitpunkt der Beurteilung betrug 12 Monate (0–22 Monate).

Die Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR), der primäre Endpunkt, betrug 79% (95% KI: 70,5-86,6). Die mediane Ansprechdauer sowie das mediane progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) waren nach 12 Monaten noch nicht erreicht. Eine komplette Remission (complete remission, CR) und CR ohne vollständige Erholung im Rückenmark (CRi) wurden bei 7% der Patienten erreicht, eine partielle Remission (PR) bei 69% und eine noduläre partielle Remission (nPR) bei 3%. Bei 93 der 158 Patienten, die unter Venclyxto® eine CR, CRi oder nPR erreichten, wurde die minimale Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) ermittelt. 27% (41/158) erreichten eine MRD‑Negativität im peripheren Blut, darunter auch 15 Patienten ohne MRD im Knochenmark. Bei der MRD‑Negativität handelt es sich um einen explorativen Endpunkt (1).
 
CLL‑Patienten nach Versagen einer Therapie mit einem B‑Zell-Rezeptor-Signalweg-Inhibitor

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Venetoclax wurde darüber hinaus in einer multizentrischen, nicht randomisierten Phase‑II-Studie bei Patienten mit rezidivierender oder refraktärer (R/R) CLL nach Behandlung mit Inhibitoren des B-Zell-Rezeptor(BCR)-Signalwegs (Ibrutinib, Idelalisib) untersucht. Die Patienten durchliefen die empfohlene Aufdosierungsphase von Venetoclax und erhielten anschließend einmal täglich 400 mg bis zum Progress oder einer unzumutbaren Toxizität. Zum Auswertungszeitpunkt wurden 64 Patienten mit Venetoclax behandelt, 43 davon zuvor mit Ibrutinib (Studienarm A), 21 mit Idelalisib (Studienarm B). 91% (39/43) der Patienten in Studienarm A und 67% (14/21) in Studienarm B waren rezidiviert bzw. refraktär. Zum Beurteilungszeitpunkt betrug die Dauer der Behandlung mit Venetoclax im Median 11,7 Monate (0,1–17,9). Die Wirksamkeit wurde in dieser Studie sowohl vom Prüfer als auch von einem unabhängigen Untersuchungskomitee beurteilt.

Die ORR, der primäre Endpunkt, betrug nach Beurteilung des Prüfers in Studienarm A 67% (95% KI: 51,5-80,9), in Studienarm B 57% (95% KI: 34-78,2) und für die gesamte Studienpopulation 64% (95% KI: 51,1-75,7). Das Untersuchungskomitee stellte eine kombinierte ORR von 67% (Studienarm A 70%, Studienarm B 62%) fest. Bei Patienten mit 17p‑Deletion/TP53‑Mutation betrug die ORR 71% (15/21) (95% KI: 47,8-88,7) in Studienarm A und 50% (1/2) (95% KI: 1,3-98,7) in Studienarm B. Bei Patienten ohne 17p‑Deletion/TP53‑Mutation betrug die ORR 68% (15/22, Studienarm A) (95% KI: 45,1-86,1) bzw. 63% (12/19, Studienarm B) (95% KI: 38,4-83,7). PFS und mediane Ansprechdauer wurden bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von ca. 12 Monaten in Studienarm A und 9 Monaten in Studienarm B nicht erreicht. Nach Beurteilung des Prüfers erzielten 7% der Patienten in Studienarm A, 14% in Studienarm B und 9% der gesamten Studienpopulation eine CR und CRi. Eine PR erreichten 56% (A), 43% (B) bzw. 52% (gesamte Studienpopulation), eine nPR 5% (A), 0% (B) bzw. 3% (gesamte Studienpopulation).
 
Die Sicherheit von Venclyxto® wurde auf Basis gepoolter Daten von 296 Patienten aus zwei Phase‑II- und einer Phase‑I-Studie bewertet (1). Alle Patienten waren vorbehandelt, darunter 188 Patienten mit 17p‑Deletion und 92 Patienten, bei denen die Therapie mit einem B‑Zell-Rezeptor-Inhibitor versagt hatte. Die häufigsten Nebenwirkungen (≥ 20%, alle Grade) unter Venclyxto® waren Neutropenie, Diarrhoe, Übelkeit, Anämie, Infektionen der oberen Atemwege, Fatigue, Hyperphosphatämie, Erbrechen und Obstipation. Die häufigsten schwerwiegenden Nebenwirkungen (≥ 2%) waren Lungenentzündung, febrile Neutropenie und Tumorlysesyndrom (TLS). 9,1% der Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab. Eine Dosisanpassung aufgrund von Nebenwirkungen wurde bei 11,8% der Patienten vorgenommen.
 
Eine bedingte Zulassung wie im Falle von Venclyxto® wird dann erteilt, wenn ein hoher medizinischer Bedarf vorliegt und der Nutzen einer sofortigen Verfügbarkeit für die Patienten die Risiken einer noch nicht vollständig vorliegenden Dokumentation überwiegt sowie entsprechend umfassende Daten nachgereicht werden (2). Die CLL ist als seltene Erkrankung (Orphan Disease) anerkannt. Venetoclax hatte von der EMA zuvor den Status des Orphan Drug erhalten, so dass die Zulassung aufgrund des hohen therapeutischen Werts bereits auf der Basis von Phase-II-Daten erfolgen konnte.
AbbVie
Literatur:
(1) Fachinformation Venclyxto®, Stand: Dezember 2016
(2) EMA Beschluss. http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_000925.jsp
 
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