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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. September 2013

CLL-Therapiestrategien: Bendamustin-basierte Regime sind auch für weniger fitte Patienten eine gute Wahl

EHA 2013

Für die First-Line-Therapie der CLL stehen mehrere Therapieoptionen zur Verfügung, die je nach medizinischer Fitness der Patienten eingesetzt werden. Nur sehr fitte Patienten - die die Minderzahl darstellen- können mit einer Immunochemotherapie mit Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab behandelt werden. Die Mehrzahl der meist älteren, weniger fitten Patienten erhält eine weniger aggressive Therapie, die heute meist Bendamustin als Chemotherapiepartner enthält. Stark eingeschränkte "unfitte" Patienten erhalten in der Regel eine Therapie mit Bendamustin oder Chlorambucil. Es bestehen jedoch immer noch deutliche Defizite sowohl bezüglich einer möglichen Standardtherapie als auch bezüglich der spezifischen Therapieziele für weniger fitte CLL-Patienten. Daher standen Neuerungen in der Therapie der weniger fitten CLL-Patienten im Mittelpunkt eines Symposiums im Rahmen des diesjährigen Europäischen Hämatologenkongresses (EHA) vom 13. bis 16. Juni in Stockholm.

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"Diese Grauzonen, also Patienten, die weder extrem fit noch extrem unfit sind, sind besonders interessant, da es im klinischen Alltag nicht immer leicht ist, ihre körperliche Fitness und ihre Eignung für eine bestimmte Therapie korrekt zu erfassen und einzuschätzen", erläuterte Prof. Clemens Wendtner, München, zu Beginn des Symposiums.

Die chronische lymphatische Leukämie (CLL) gehört zu den indolenten Lymphomen und ist die häufigste Leukämieform bei Erwachsenen. Da das mediane Alter bei Erstdiagnose sehr hoch ist (70 Jahre bei Männern und 72 Jahre bei Frauen) (www.onkopedia.de), ist durch den demographischen Wandel in Zukunft ein Anstieg der Neuerkrankungsrate zu erwarten. Wie Prof. Véronique Leblond, Paris, ausführte, können viele Patienten mit neu diagnostizierter CLL aufgrund von Komorbiditäten, wie z. B. einer eingeschränkten Nierenfunktion oder bedingt durch ein hohes Infektionsrisiko, keine Therapie mit der zwar sehr wirksamen, aber auch sehr toxischen Kombination aus Fludarabin, Cyclophosphamid und Rituximab (FCR) erhalten. Als nebenwirkungsärmere Zytostatika-Alternativen stehen Bendamustin und Chlorambucil zur Verfügung, wobei Bendamustin sich in einer randomisierten Phase-III-Studie von Knauf et al. als signifikant effektiver erwiesen hat (Knauf W U et al. J Clin Oncol 27: 4378-84; 2009). In die Studie waren 319 nicht vorbehandelte Patienten mit einer CLL im Stadium Binet B oder C eingeschlossen. Die Bendamustin-Monotherapie bewirkte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) von 21,6 Monaten als die Chlorambucil-Monotherapie mit 8,3 Monaten (p<0,0001). Unter Bendamustin hielten die Remissionen mit 21,8 Monaten vs. 8,0 Monaten auch länger an als unter Chlorambucil. Inzwischen liegen auch die Langzeitergebnisse der Studie nach 54 Monaten Follow-up vor (Bendamustin: n= 129, Chlorambucil: n= 115). Diese Analyse bestätigt die bereits in der Erstpublikation gezeigten Vorteile für Bendamustin als First-Line Therapie bei allen signifikanten Endpunkten (Gesamtansprechrate, Rate an kompletten Remissionen, progressionsfreies Überleben und Zeit bis zur nächsten Therapie). Annähernd ein Drittel (31%) der Patienten sprach in der First-Line mit einer kompletten Remission (CR) vollständig auf die Behandlung mit Bendamustin an, während es im Vergleichs-Arm mit Chlorambucil nur 2% waren. Patienten, die insgesamt auf die Therapie ansprachen, lebten länger als Non-responder (not reached vs. 68.3 Monate). Diejenigen Patienten, die durch die Therapie eine CR erzielten, lebten länger als alle anderen Patienten (not reached vs. 75,9 Monate) (Knauf WU et al. Br J Haematol 2012; 159 (1): 67-77).  Aufgrund seiner guten Effektivität und Verträglichkeit gilt Bendamustin in modernen Studienkonzepten als Kombinationspartner der Wahl für neue Substanzen. Bendamustin kann auch bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion verwendet werden (Preiss R et al. The Hematology Journal; 2003: (4 Suppl 1) Abs 394).

Signifikant besseres komplettes Ansprechen unter Bendamustin plus Rituximab

Ob bei Patienten, die keine Fludarabin-basierte Therapie erhalten können, die Hinzunahme des monoklonalen Antikörpers Rituximab (R) zu Bendamustin (B) oder Chlorambucil (Clb) die Wirksamkeit der Erst- und Zweitlinientherapie verbessert, überprüften Leblond und Kollegen in ihrer Phase-IIIb-Studie MaBLe (Leblond V et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 2744). In die Studie wurden Patienten eingeschlossen, die wegen ihres Alters oder einer größeren Anzahl von Komorbiditäten nicht für eine Fludarabin-basierte Therapie geeignet waren und die eine Erst- oder Zweitlinientherapie erhalten sollten. Dabei durfte ein Rezidiv nicht früher als 12 Monate nach der letzten Dosis der Erstlinientherapie aufgetreten sein. Von den insgesamt 339 teilnehmenden Patienten wurden in der Interimsanalyse die Daten von 126 Patienten ausgewertet. Das mediane Alter betrug 74 Jahre (75 im B-R-Arm und 73 im R-Clb-Arm). Die meisten Patienten nahmen zusätzliche Medikamente ein: 57 von 58 Patienten (98%) unter B-R und 64 von 68 (94%) unter R-Clb. Somit entspricht diese Patientenpopulation hinsichtlich ihres Alters und ihrer Fitness eher den realen Patienten, die sich in der Klinik vorstellen als den in vorangegangenen Studien untersuchten Populationen, die jünger und fitter waren. Im Rahmen der MaBLe-Studie erhielten die Patienten in einem Studienarm jeweils 6 Zyklen B (in der Erstlinientherapie: 90 mg/m2 d1, 2 und in der Zweitlinientherapie: 70 mg/m2, d1, 2) und R (im 1. Zyklus: 375 mg/m2, d1 und im 2.-6. Zyklus 500 mg/m2, d1, n=58). Patienten im anderen Studienarm erhielten dieselbe R-Dosis zusammen mit Clb (10 mg/m2 d1-7, n=68). Patienten in partieller Remission (PR) bekamen 6 weitere Chlorambucil-Zyklen. In der Interimsanalyse nach 6 Zyklen wurden die Daten von 85 Patienten in der Erstlinientherapie und 41 Patienten in der Zweitlinientherapie ausgewertet. Die Rate des kompletten Ansprechens (CR) war unter B-R mit 24% (14 von 58 Patienten) signifikant höher als unter Clb-R mit nur 10% (7 von 68 Patienten, p= 0,033). Bei den Gesamtansprechraten (ORR) war mit 88% unter B-R vs. 81% unter Clb-R kein signifikanter Unterschied zu verzeichnen. In der Erstlinientherapie sprachen im B-R-Arm 30% der Patienten komplett auf die Therapie an, unter Clb-R waren es 13% (p=0,054). In der Zweitlinientherapie erreichten unter B-R 11% der Patienten ein komplettes Ansprechen vs. 4% unter R-Clb (p=0,413). Die Raten an Grad III-IV-Neutropenien waren in beiden Armen etwa gleich (B-R 32%, Clb-R 34%).

Wie Leblond zusammenfasste, stellen diese neuen Optionen, insbesondere mit Bendamustin, eine deutliche Verbesserung für weniger fitte und möglicherweise auch für unfitte Patienten dar, die früher nur eine Monotherapie mit Chlorambucil erhalten haben.

Standardisierter Fitness-Score für optimale individualisierte Therapie?

"Ganz besonders bei älteren Patienten ist es eine spezielle Aufgabe des Arztes, die Therapie der Fitness des Patienten anzupassen", erläuterte Dr. Valentin Goede, Köln. Dafür sei eine spezielle, standardisierte Erfassung von Fitness-Parametern notwendig, die über die reine Ermittlung des Performance-Status hinausgeht. Durch einen so gewonnenen Score, der die Fitness des Patienten und sein Krankheitsstadium berücksichtigt, könnten Ärzte die verbleibende Lebenszeit eines Patienten besser einschätzen und so die Therapie gezielter planen. "Bei einem fitten 80jährigen Patienten, der noch eine Lebenserwartung von 8 oder 9 Jahren hat, ist es durchaus sinnvoll, eine tiefe Remission anzustreben", erläuterte Goede. Zusätzlich wären Patienten und Patientenpopulationen, die in unterschiedlichen Studien untersucht worden sind, durch das Scoring besser miteinander vergleichbar.

Mittels eines Fitness-Scores könnte außerdem abgeschätzt werden, wie gut ein bestimmter Patient eine Therapie voraussichtlich vertragen wird. So könnte die Lebensqualität verbessert werden und therapiebedingte Todesfälle wären möglicherweise besser vermeidbar. Toxizitäten können auch einen früheren Tod nach sich ziehen, wenn sie bestehende Begleiterkrankungen verschlimmern und so zu Dosisreduzierungen oder zum Aussetzen der Therapie führen.

Mit der "Cumulative Illness Rating Scale" hat die German CLL Study Group (GCLLSG) einen solchen Fitness-Score erstellt. Dabei haben die Wissenschaftler auch berücksichtigt, dass die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter schlechter wird, messbar über eine sinkende Kreatinin-Clearance (KrCl) (Davies et al. J Clin Invest 1950). Unveröffentlichte Daten aus der CLL8-Studie zeigen, dass eine KrCl unter 70 ml/min mit einem Anstieg der Grad-III- und Grad-IV-Toxizitäten assoziiert ist. Außerdem war nicht die Anzahl der Komorbiditäten, sondern ihre Schwere mit der Toxizität von Therapien mit Fludarabin/Cyclophosphamid (FC) oder FCR verbunden (Goede et al. Haematologica 2012; 97 (S1): 154).

In einen Fitness-Score sollte laut Goede auch ein geriatrisches Assessment eingeschlossen sein, das die typischen altersbedingten Verschlechterungen in Wahrnehmung, Mobilität, Ernährung und Körperfunktionen berücksichtigt. In Zukunft könnten möglicherweise auch biologische Mechanismen des Alterns messbare Marker liefern.

MRD-Status bestimmt die Prognose

Über die Bedeutung der minimalen Resterkrankung (minimal residual disease, MRD) bei der CLL sprach Prof. Paolo Ghia von der Universität Mailand. Anhand der MRD lassen sich die Wahrscheinlichkeiten für das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben abschätzen. "Von anderen hämatologischen Malignomen wissen wir, dass die MRD unser Weg zur Heilung ist", sagte Ghia. Eine MRD-negative Remission sei einer kompletten klinischen Remission oder pathologischen Remission vorzuziehen. Aufgrund des stark gewachsenen wissenschaftlichen Interesses an der MRD fand im Februar dieses Jahres ein Workshop der FDA statt, der eruierte, ob die MRD zukünftig als Endpunkt für klinische Studien bei der CLL eingesetzt werden kann und so zur Bewertung der Effektivität einer Therapie nicht mehr das progressionsfreie oder das Gesamtüberleben abgewartet werden muss. Die Experten-Empfehlung auf Basis dieses Treffens wird zum Ende dieses Jahres erwartet und wird im Falle einer positiven Empfehlung des Oncology Drugs Advisory Committees (ODAC) in die FDA guidance documents aufgenommen.

Noch vor einigen Jahren war die Qualität der Response im Sinne des Erreichens eines MRD-negativen Status bei der CLL noch undenkbar. In den letzten Jahren wurden durch die Immunochemotherapie jedoch enorme Fortschritte in der CLL-Therapie erzielt. Nach Ghias Meinung ist heute bei ca. 60% der CLL-Patienten mit kompletter Remission ein negativer MRD-Status möglich. "Die Qualität des Ansprechens ist der beste prädiktive Marker", so Ghia weiter. Eine MRD-Negativität liegt vor, wenn weniger als eine leukämische Zelle in 10.000 Leukozyten entdeckt werden konnte. Zur Feststellung des MRD-Status stehen grundsätzlich zwei Techniken zur Verfügung, die allelspezifische Oligonukleotid Polymerase-Kettenreaktion (ASO-PCR) und die 4-Farb-Durchflusszytometrie (4-color flow cytometry), wobei letztere laut Ghia den Gold-Standard zur Detektion der MRD-Negativität darstellt. Der Test sollte nach Meinung von Ghia nicht innerhalb der ersten drei Monate nach Beendigung der Therapie, v.a. einer Immunochemotherapie, durchgeführt werden.

Eine Studie von Böttcher et al. (Böttcher S et al. J Clin Oncol 2012; 30: 980-988) mit knapp 500 CLL-Patienten, die entweder Fludarabin plus Cyclophosphamid (FC) oder Fludarabin plus Cyclophosphamid plus Rituximab (FCR) erhalten hatten, zeigte, dass der MRD-Status ein unabhängiger Prognosefaktor für progressionsfreies und Gesamtüberleben ist. "Je besser der MRD-Status, umso besser das Outcome", fasste Ghia zusammen.

Toxizität der Therapie im Auge behalten

"FCR gilt heute zwar als Gold-Standard für die First-Line Therapie fitter CLL-Patienten mit dem Therapieziel langer Remissionen oder sogar Heilung, dennoch kann dieses Regime nicht als beste Therapie für alle fitten CLL-Patienten betrachtet werden", erklärte Ghia. So führte FCR in der CLL8-Studie von Hallek et al. (Hallek M et al. Lancet 2010; 376: 1164-1174) mit 408 Patienten zwar zu hohen Komplettremissionsraten, aber auf der anderen Seite auch zu einer hohen Rate an Therapieabbrüchen und Dosisreduktionen, die bei fast der Hälfte der Patienten notwendig waren. In der Second-Line Therapie führt FCR zu noch höheren Raten an Therapieabbrüchen und Dosisreduktionen. Der Neutropenierate von 34% unter FCR in der CLL8-Studie von Hallek und Kollegen steht eine Neutropenierate von knapp 20% unter Bendamustin plus Rituximab (B-R) in der CLL2M Studie der GCLLSG gegenüber (Fischer K et al. J Clin Oncol 2012; 30 (26): 3209-3216).

MRD-Negativität: Nicht für alle Patienten ein realistisches Therapieziel

"Auch bei den fitten CLL-Patienten gibt es Grauzonen", sagte Ghia abschließend. Es gelte zu differenzieren: Generell seien nur bei den jungen, fitten Patienten - den "Go go-Patienten" - intensive Therapien mit dem Ziel langanhaltender Remissionen und MRD-Negativität angezeigt, bei den anderen Patienten, den "Slow go-" und "No go-Patienten" stünde die Symptomkontrolle im Vordergrund. Allerdings "überlappen sich" Patienten aus dem Go go- und dem Slow go-Bereich, so dass auch für einzelne unfitte Patienten die MRD-Negativität ein erstrebenswertes Ziel sein kann, vorausgesetzt, diese kann durch wenig toxische Therapien erzielt werden.
 
Vielversprechende Ansätze mit neuen Substanzen

Nebenwirkungen und sekundäre Malignome verweisen auf Nachteile und Grenzen der Chemotherapie und somit auf die Notwendigkeit neuer Therapieansätze in der Hämatologie. Einen Blick in die Zukunft der CLL-Therapie warf Dr. George Follows, Cambridge, der einen Überblick über neue Angriffspunkte und neue molekulare Substanzen in der CLL-Therapie gab. Zu den Angriffspunkten neuer Therapeutika zählen Proteine an der Zelloberfläche, der B-Zell-Rezeptor-Signalpfad, der bei der CLL zwar nicht mutiert, aber chronisch aktiv ist, und hoch regulierte Anti-Apoptose-Signalpfade. Zu den B-Zell-Rezeptor-Inhibitoren gehört u.a. der selektive Phosphatidylinositol-3-Kinase-delta(PI3Kd)-Inhibitor Idelalisib (GS-1101), der in Studien zu einem beeindruckenden Ansprechen führte und sowohl mit Bendamustin, als auch mit den Antikörpern Rituximab und Alemtuzumab sowie mit Antikörpern und Chemotherapie zusammen kombiniert werden kann. Interessante Daten zur Kombination von Bendamustin und Idelalisib wurden auf dem ASCO 2013 präsentiert (Barrientos J C et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 7017)). Des Weiteren verwies Follows auf bemerkenswerte Therapieergebnisse mit dem BTK Inhibitor Ibrutinib (Byrd J et al. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts) 2012 120: Abstract 189). Die Kombination von Ibrutinib mit Bendamustin plus Rituximab führte zu der beeindruckenden Gesamtansprechrate von 90% (O`Brien SM et al. J Clin Oncol 2012; 30 (suppl; abstr 6515)). An den Pro-Survival Proteinen greifen ABT-263 und ABT-199 an. ABT-199 führte zu einem sehr raschen Rückgang der Lymphadenopathie. Dosisreduzierend in der Phase-I-Studie war jedoch das induzierte Tumorlysesyndrom (Davids et al. EHA 2012, Abstr. Nr. 0546), das aber durch ein modifiziertes Dosierungsschema beherrschbar ist (Seymour JF et al. J Clin Oncol 2013; 31 (suppl; abstr 7018)). Ein Patient mit Tumorlysesyndrom verstarb bei der Dosiseskalation.

"Die Therapie der CLL erfährt derzeit gewaltige Veränderungen", resümierte Follows und verwies gleichzeitig auf die daraus entstehenden neuen Herausforderungen und offenen Fragen wie die nach Mono- oder Kombinationstherapie, der richtigen Therapiesequenz und nicht zuletzt auf noch unerforschte Nebenwirkungen und Langzeitfolgen sowie Kosten der neuen Therapien.

Dr. Petra Ortner, München

Quelle: Symposium der Mundipharma International Limited, Cambridge, "Raising expectations in the less fit CLL patient" anlässlich des 18. jährlichen Kongresses der European Hematology Association (EHA) vom 13. bis 16. Juni 2013 in Stockholm/Schweden
 
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