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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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29. Oktober 2015

Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) bestmöglich vorbeugen: Neue Optionen in antiemetischer Behandlung

Eine antiemetische Therapie, die internationalen Leitlinien folgt, beugt der CINV bei Tumorpatienten bestmöglich vor und wirkt einem unerwünschten Gewichtsverlust der Patienten entgegen, betonten Experten bei einem Satellitensymposium des Unternehmens RIEMSER Pharma GmbH im Rahmen der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO, OeGHO, SGMO und SGH+SSH) am 9. Oktober 2015 in Basel/Schweiz.

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Komplette Prävention von Übelkeit und Erbrechen ist das Ziel

Das Ziel einer modernen antiemetischen Therapie bestehe nicht in der Behandlung, sondern in der Prävention von Nausea und Emesis, betonte Prof. Richard J. Gralla, New York, USA. Dabei solle im Idealfall eine komplette Kontrolle bei allen Patienten erreicht werden, die nicht durch Nebenwirkungen erkauft werden müsse, so Gralla. Eine spezielle Bedeutung in der Prävention der CINV besitzt die Inhibition von 5-HT3- und NK1-Rezeptoren, da bei Übelkeit und Erbrechen im Wesentlichen die gleichen Neurotransmittersysteme im Organismus involviert sind, nämlich das Serotoninsystem (Zielstruktur für 5-HT3-RA), das Substanz P-System (Zielstruktur für NK1-RA) sowie das Dopaminsystem (Zielstruktur für D2-RA). Zwei dieser drei Transmittersysteme können durch 5-HT3- und NK1-Rezeptorenantagonisten gezielt angegangen werden. Ein besonders effektiver 5-HT3-RA ist laut Gralla das Zweitgenerations-Setron Palonosetron, das gegenüber älteren 5-HT3-RA wie Granisetron oder Ondansetron durch eine höhere Bindungsaffinität an den 5-HT3-Rezeptor, eine besonders lange Halbwertszeit von 40 Stunden, eine positive Kooperativität durch allosterische Bindung sowie der Hemmung des Crosstalks mit NK1-Rezeptoren punktet. Daraus resultiert eine bessere antiemetische Kontrolle sowohl in der akuten als auch in der verzögerten Phase im Vergleich zu älteren 5-HT3-RA, wie klinische Studien bei moderat (MEC) und hoch emetogener Chemotherapie (HEC) zeigen (1-4). Zur optimalen Antiemese werden die Setrone mit Glukokortikoiden und NK1-RA kombiniert. Die Substanzklasse der NK1-RA, bisher bestehend aus Aprepitant und Fosaprepitant, wird zukünftig durch die neuen Wirkstoffe Rolapitant (noch nicht zugelassen) und Netupitant erweitert. Netupitant wurde in der EU Ende Mai 2015 zusammen mit Palonosetron als orale Fixkombination für Erwachsene zur antiemetischen Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener und hoch emetogener Cisplatin-basierter Chemotherapie zugelassen (5) und ist inzwischen auch in Deutschland als Akynzeo® im Handel.

Anwendung der Leitlinien verbessert das Therapieergebnis

Gralla forderte als heutiges Ziel der Antiemese die vollständige Prävention von Nausea und Emesis, assoziiert mit einer kompletten Kontrolle in allen Therapie-Settings, dem Fehlen von Nebenwirkungen und einer einfachen Anwendbarkeit. Dies könnte am besten erreicht werden, wenn internationale Leitlinien zur Antiemese überall und immer befolgt würden. „Wir müssen die verfügbaren Antiemetika adäquat einsetzen und sowohl Über- als auch Untertherapien vermeiden“, so der US-Mediziner. Bei hoch emetogener Chemotherapie empfehlen evidenzbasierte internationale Leitlinien verschiedener Fachgesellschaften in der akuten Phase (bis 24 Stunden nach Chemotherapie) eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA, einem NK1-RA und Dexamethason, gefolgt von einer Zweierkombination NK1-RA/Dexamethason in der verzögerten Phase (bis 120 Stunden nach Chemotherapie). Bei moderat emetogener Chemotherapie soll entsprechend der Leitlinien in der akuten Phase eine Zweierkombination (Palonosetron/Dexamethason), gefolgt von einer Monotherapie (Dexamethason oder 5-HT3-RA) in der verzögerten Phase eingesetzt werden. Es gibt jedoch deutliche Hinweise, dass auch Patienten unter einer als moderat emetogen eingestuften Therapie mit Carboplatin ebenfalls von einer Dreifachantiemese unter Einbeziehung eines NK1-RA profitieren (6).

Patienten, die nach den Empfehlungen internationaler Leitlinien antiemetisch behandelt werden, haben einen deutlichen Benefit gegenüber Patienten, die keine leitliniengemäße Antiemese erhalten. Dies zeigten die US-Amerikanische Registerstudie INSPIRE und die paneuropäische Registerstudie PEER. Beide Untersuchungen ergaben einen signifikanten Vorteil hinsichtlich der Parameter Gesamtkontrollrate und Rate an „keine Übelkeit“ für die Patienten unter leitliniengemäßer Antiemese (7, 8). Gralla betonte, dass nur durch eine bessere Implementierung von Leitlinien die Wirksamkeit antiemetischer Medikamente, die sich in Studien gezeigt habe („Efficacy“), auch den Patienten in der täglichen Praxis zugutekommen könne („Effectiveness“).

Problemfeld verzögerte Übelkeit

Laut Prof. Meinolf Karthaus, München, brachte das Jahr 2015 wesentliche Neuerungen, die die antiemetische Prävention in Zukunft weiter verbessern können. Karthaus nannte unter anderem den Nachweis der gleichwertigen Wirksamkeit von oralem und intravenös verabreichtem 5-HT3-Rezeptorantagonisten Palonosetron, die klinische Entwicklung des Neurokinin-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Rolapitant sowie die Einführung der oralen Fixkombination aus dem neuen NK1-RA Netupitant und Palonosetron – NEPA (Akynzeo®). Durch die Kombination von 5-HT3-RA und Steroiden könnten bei hoch emetogener Chemotherapie (HEC) mit Cisplatin und einer Cyclophosphamid/Anthrazyklin (AC)-basierten Chemotherapie 5-Tages-Gesamtkontrollraten von 50 bzw. 60% erreicht werden (9). Nach der Einführung der NK1-RA, die erstmals eine Dreifachantiemese ermöglichten, war eine Gesamkontrollrate über 5 Tage von 85% (Cisplatin-basierte Chemotherapie) bzw. 75% (AC-basierte Chemotherapie) möglich, so Karthaus.

Während das akute Erbrechen bei den meisten Patienten durch Umsetzung aktueller nationaler und internationaler Leitlinien heutzutage weitgehend verhindert werden kann, liegt die Problematik nun eher in der verzögerten Symptomatik - vor allem in der verzögerten Übelkeit, die die Patienten als besonders belastend empfinden. Dieses Problem setze oft erst dann ein, wenn die Patienten ambulant betreut werden oder sich zu Hause aufhalten und sei oft nicht im Problembewusstsein des behandelnden Onkologen. Dass onkologische Fachkräfte das Auftreten von CINV in der verzögerten Phase erheblich unterschätzen, zeige eine Befragung von onkologischen Patienten unter MEC und HEC einerseits sowie Pflegepersonal und Ärzten andererseits. Die von den Patienten angegebenen Werte lagen besonders bei der Einschätzung der MEC deutlich über den von den Ärzten und Krankenschwestern angenommenen Werten (10).

Studien belegen Wirksamkeit und Sicherheit der neuen Fixkombination Akynzeo®

Die Fixkombination aus dem lang wirkenden Setron Palonosetron (PALO) und dem neuen NK1-RA Netupitant (NETU) eröffne aufgrund der einfachen oralen Applikation in einer Kapsel die Chance auf eine bessere Umsetzung einer leitliniengerechten Antiemese, betonte Prof. Karthaus. Durch eine duale Blockade von 5-HT3-Rezeptoren in Peripherie und ZNS durch Palonosetron sowie NK1-Rezeptoren im ZNS durch NETU, ergänzt durch den Rezeptor-Cross-Talk zwischen 5-HT3- und NK1-Rezeptoren im ZNS, ist die antiemetische Wirkung der Kombination besonders ausgeprägt (11). Eine Kapsel der Fixkombination, zu Beginn eines Chemotherapiezyklus gemeinsam mit Dexamethason verabreicht, reiche bei moderat emetogener Chemotherapie aus, um eine effektive CINV-Prävention über den gesamten Zyklus zu erreichen – auch bei multiplen Chemotherapiezyklen (12-15). Bei hoch emetogener Chemotherapie wird eine Dexamethason-Gabe auch an den Folgetagen empfohlen.

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Fixkombination wurde in drei zulassungsrelevanten Studien unter Beweis gestellt. Eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Phase-II-Dosisfindungsstudie schloss Chemotherapie-naive Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren unter hoch emetogener Cisplatin-basierter Chemotherapie ein (12). Es wurden drei verschiedene Dosen von NETU (100, 200, und 300 mg) + PALO 0,50 mg oral mit oralem PALO 0,50 mg, alles an Tag 1 gegeben, verglichen. Ein Standard-Arm mit 3 tägigem Aprepitant (APR) plus intravenösem Ondansetron (OND) 32 mg wurde als exploratorischer Arm eingeschlossen. Alle Patienten erhielten orales Dexamethason an den Tagen 1-4. Unter NEPA mit einer Netupitant-Dosis von 300 mg erreichten rund 90 % der Patienten (n = 677) ein Komplettansprechen (kein Erbrechen, keine Notfallmedikation) und etwa ebenso viele Patienten waren frei von Übelkeit – in der akuten ebenso wie in der verzögerten Phase. Die Behandlung war gut verträglich.

In die zweite zulassungsrelevante Studie, eine randomisierte, doppelblinde Phase-III-Vergleichsstudie, wurden Chemotherapie-naive Patienten mit soliden Tumoren unter moderat emetogener Anthrazyklin-Cyclophosphamid (AC)-basierter Chemotherapie eingeschlossen, überwiegend Frauen mit Mammakarzinom (13). 1.455 Patienten erhielten vor der zytostatischen Therapie entweder NEPA plus orales Dexamethason (12 mg) oder Palonosetron plus Dexamethason (20 mg). Die Dreifach-Kombination NEPA/Dexamethason war der dualen Kombination Palonosetron/Dexamethason sowohl in der Akut- als auch in der verzögerten und Gesamtphase überlegen. Deutlich mehr Patienten erreichten unter NEPA ein Komplettansprechen über den gesamten Chemotherapiezyklus hinweg (primärer Endpunkt). Eine vergleichbare Überlegenheit von NEPA gegenüber Palonosetron zeigte sich auch für die sekundären Endpunkte fehlende Emesis und fehlende signifikante Nausea. Nebenwirkungen von NEPA und Palonosetron waren selten und wenig ausgeprägt (14) und kamen in beiden Armen etwa gleich häufig vor (8,1% NEPA, 7,2% PALO), wie Karthaus berichtete. Am häufigsten waren Kopfschmerzen (3,5% NEPA, 2,8% PALO) und Verstopfung (2% NEPA, 2,2% PALO).

Die dritte zulassungsrelevante Phase-III-Studie war eine multinationale, randomisierte Phase-III-Studie mit 412 Patienten unter mehreren Zyklen einer HEC bzw. MEC (15). Primärer Studienendpunkt war das Sicherheitsprofil von NEPA bei Anwendung über mindestens 6 Zyklen. Ebenfalls erfasst wurden die Wirksamkeit (komplettes Ansprechen (CR) und Vermeidung schwerer Übelkeit). Die Patienten erhielten entweder NEPA (n=308) oder Aprepitant/Palonosetron (n=104), jeweils in Kombination mit Dexamethason. Der Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen war nach 1.961 Zyklen (24% HEC und 76% MEC) gleichbleibend hoch, wobei sich ein Trend zu höheren Ansprechraten unter NEPA zeigte (2% bis 7% höher als unter Aprepitant/Palonosetron). Unter NEPA waren 84% bis 92% der Patienten ohne signifikante Übelkeit, und der Effekt war über alle Zyklen konsistent. Der Anteil der Patienten mit therapieassoziierten Nebenwirkungen war in beiden Gruppen relativ gering (10,1% in der NEPA-Gruppe, 5,8% in der Vergleichsgruppe) und die meisten Nebenwirkungen nur leicht oder moderat ausgeprägt. Häufigste Nebenwirkungen waren Kopfschmerzen und Obstipation. Die Studiendaten ergaben keinen Hinweis darauf, dass die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse mit der Anzahl der Zyklen zunahm.

Insgesamt zeigen die Ergebnisse der Zulassungsstudien laut Karthaus die kontinuierliche Wirksamkeit von NEPA während multipler Zyklen einer MEC und HEC bei guter Verträglichkeit. Aufgrund seiner besonders einfachen Anwendbarkeit eröffne NEPA zudem die Chance auf eine bessere Umsetzung einer leitliniengerechten Antiemese.

Gewichtsverlust vermeiden – durch effektive Antiemese und Ernährungstherapie

Abschließend wies Karthaus darauf hin, dass Übelkeit und Erbrechen, wenn sie nicht adäquat behandelt werden, auch einen Gewichtsverlust bei Tumorpatienten und damit Anorexie und Kachexie begünstigen. Der Verlust an Körpergewicht verkürze nicht nur per se die Lebenserwartung und Lebensqualität der Patienten, sondern stelle auch die konsequente Durchführung und den Erfolg der aktiven Tumortherapie in Frage.

Neben einer effektiven Antiemetischen Therapie könne auch eine zusätzliche Ernährungstherapie dazu beitragen, den prognostisch ungünstigen Gewichtsverlust vieler Tumorpatienten zu begrenzen, betonte Dr. Matthias Kraft, Landau/Pfalz. Unterernährung führe zu metabolischen Veränderungen, die letztlich zu einem Verlust der Körperzellmasse führen und die Prognose der Patienten verschlechtern. Kraft warnte davor, diese metabolischen Veränderungen allein durch die Bestimmung des Body Mass Index zu erfassen. Auch die Gewichtsabnahme und der Verlust von Muskelmasse müssten erfasst werden. Als klinische Zeichen einer Mangelernährung mit Gewichtsverlust bei Tumorpatienten nannte der Mediziner einen Verlust der Kaumuskulatur und des subkutanen Fettes sowie eine Atrophie der kleinen Handmuskeln.

Kraft betonte, dass eine moderne Ernährungstherapie, die individuell auf den Patienten zugeschnitten sei, dem tumorassoziierten Gewichtsverlust bestmöglich entgegenwirken könne. So könne ein Absinken der Lebensqualität verhindert , Behandlungsunterbrechungen vermieden (17,18) und Krankenhausaufenthalte reduziert werden. Damit die Ernährungstherapie den Patienten optimal zugutekomme, müssten die richtigen Phasen im Krankheitsprozess beachtet werden. Während in der Phase der Präkachexie – gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust < 5%, Anorexie und Insulinresistenz – vor allem Monitoring und präventive Maßnahmen sinnvoll seien, sei die Phase der Kachexie – gekennzeichnet durch einen Gewichtsverlust > 5% und systemische Entzündungsprozesse – prädestiniert für eine multimodale ernährungstherapeutische Intervention. In der Phase der refraktären Kachexie, die mit einem niedrigen Karnofsky-Index, einer progredienten Katabolie sowie einer Lebenserwartung unter drei Monaten assoziiert sei, sei eine Ernährungstherapie dagegen nicht mehr sinnvoll. „In der Phase der Postkachexie kann ich nichts mehr tun. Da ist eine Ernährung eher eine Belastung für die Patienten“, so der Mediziner. Eine ernährungsmedizinische Intervention sei immer dann geboten, wenn bei den Patienten eine Nahrungsaufnahme unter 500 kcal/Tag über mindestens 7 Tage erwartet werden dürfe bzw. über mindestens 5 Tage bei bereits bestehender schwerer Mangelernährung. Bei einer zu erwartenden Nahrungsaufnahme unter 500 kcal/Tag für ein bis vier Tage sei zumindest eine Ernährungsberatung sinnvoll.

Kraft erinnerte daran, dass viele Patienten bereits während der Phase der Diagnostik oder operativen Therapie deutlich an Gewicht verlieren. Hier gelte es, diesem unerwünschten Prozess durch geeignete ernährungsmedizinische Maßnahmen entgegenzuwirken. „Schon während der Diagnostik sollte darauf geachtet werden, dass der Patient möglichst wenig Gewicht verliert und in möglichst gutem Allgemeinzustand in die OP geht“, betonte Kraft. Gut geeignet seien etwa proteinreiche Trinknahrungen, die zusätzlich zur normalen Kost verabreicht würden, während vielfach propagierte „Krebsdiäten“ wissenschaftlich unsinnig seien. Obligat sei zudem eine ergänzende Ernährungsberatung für die Patienten.

Zum Abschluss stellte Kraft die Daten der prospektiven, randomisierten Doppelblindstudie CARPAN vor, die Hinweise darauf ergeben hatte, dass die nutritive Substanz L-Carnitin der Tumorkachexie entgegenwirken und möglicherweise sinnvoll in ein ernährungstherapeutisches Konzept integriert werden kann (19).

Dr. Claudia Schöllmann, Grasbrunn

Symposium der RIEMSER Pharma GmbH, anlässlich der gemeinsamen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizerischen Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie (DGHO, OeGHO, SGMO und SGH+SSH) am 9. Oktober 2015 in Basel/Schweiz
Literatur:

  (1) Gralla RJ et al. Ann Oncol. 2003;14:1570-7
  (2) Eisenberg P et al. Cancer 2003;98:2473-82
  (3) Saito M et al. Lancet Oncol 2009;10:115-24
  (4) Hashimoto H et al. ASCO 2013, Abstract #9621
  (5) http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Summary_of_opinion/human/003728/WC500184907.pdf
  (6) Jordan K et al. J Clin Oncol 2015;33(15s) suppl; Abstract #9565
  (7) Gilmore JW et al. J Oncol Pract 2014;10:68-74
  (8) Aapro M et al. Ann Oncol. 2012;23:1986-92
  (9) Gralla RJ. Nat Rev Clin Oncol 2012;9:614-6
  (10) Grunberg S. Cancer 2004;100:2261-8
  (11) Stathis M et al., Eur J Pharmacol 2012
  (12) Hesketh PJ et al. Ann Oncol 2014;25:1340-6
  (13) Aapro M et al. Ann Oncol 2014;25:1328-33
  (14) Karthaus M et al. Blood 2014;124:4821
  (15) Gralla RJ et al. Ann Oncol 2014;25:1333-9
  (16) Fietkau R et al. Recent Results Cancer Res 1991;121:269-82
  (17) Daly et al. Ann Surg 1995; 221:327-38
  (18) Lee et al. Arch Oroloryngol Head Neck Surg 1998;124:871-5
  (19) Kraft et al. Nutr J 2012;11:52

 

 
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