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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. November 2016

"CDK4/6-Inhibition bei metastasiertem Brustkrebs wird schnell im Alltag ankommen"

Bei CDK4/6-Inhibitoren könne man von echten "Game-Changern" sprechen, so Prof. Nadia Harbeck, München. "Jahrelang gab es in der Therapie des HR-positiven metastasierten Mammakarzinoms keine Fortschritte, nun steht nach den ermutigenden Ergebnissen der PALOMA-Studien mit Palbociclib die Zulassung des ersten CDK4/6-Inhibitors unmittelbar bevor." Die CDK4/6-Inhibierung lenke beim hormonempfindlichen Brustkrebs die unkontrollierte Zellteilung wieder in normale Bahnen, erläuterte sie.
"In Erstlinie Chemotherapie hinausschieben"

In der Phase-II-Studie PALOMA-1 wurden nicht vorbehandelte, postmenopausale Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom (HR+, HER2-negativ) mit Letrozol plus Palbociclib vs. Letrozol mono in Erstlinie behandelt (1). Das PFS verlängerte sich um median 10 Monate (20,2 vs. 10,2 Monate). "Eine Verdopplung des progressionsfreien Überlebens ist das, was wir als Behandler erreichen wollen: in der Erstlinie mit einer oralen, gut verträglichen Therapie die Chemotherapie möglichst lange hinausschieben."

Ein Wermutstropfen sei jedoch, dass man keine von der CDK4/6-Inhibition besonders profitierenden Subgruppen identifizieren konnte: Die Biomarkerkohorte der PALOMA-1-Studie – bestehend aus Patientinnen mit amplifiziertem Cyclin D1, ER+, positivem p16-Status – lief nämlich keinesfalls besser als die lediglich nach HR+/HER2- selektionierte Kohorte. Auf dem ESMO 2016 wurde nun ein Abstract (2) präsentiert, das auch bei den 568 Patientinnen der PALOMA-2-Studie keine besonders profitierenden Subgruppen zeigen konnte. "Das PFS wurde durch die Zugabe von Palbociclib zwar mit einigen Varianzen, aber in allen Subgruppen konsistent verbessert", so Harbeck.

Lebensqualität bleibt auch unter Therapie erhalten

Zu Palbociclib wurden auf dem ESMO zusätzlich auch erste Lebensqualitätsdaten der PALOMA-2-Studie vorgestellt (3). Die per "Functional Assessment of Cancer Therapy – Breast (FACT-B) questionnaire" gemessene Lebensqualität unterschied sich in den beiden Gruppen –  Palbociclib + Letrozol bzw. Placebo + Letrozol – nicht.

Die PFS-Verdopplung konnte auch die PALOMA-2-Studie (https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01740427) reproduzieren und war damit ein Highlight des diesjährigen ASCO, die Publikation der Studie werde gerade vorbereitet, sagte Harbeck.

Mittlerweile hat auch die Phase-III-Studie PALOMA-3, diesmal mit vorbehandelten Patientinnen, die resistent gegen eine endokrine Therapie sind, eine Verdopplung des PFS gezeigt (4).  Hier waren auch jüngere, prämenopausale Patientinnen eingeschlossen. "Wir lernen aus dieser Studie viel für den klinischen Alltag; mit Palbociclib haben wir mehr Hämatotoxizität und Neutropenie, diese kommt aber entweder früh oder gar nicht, und es gibt keine kumulative Toxizität. "Die Lebensqualität bleibt auch unter Therapie erhalten. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass sich die Zeit bis zur Verschlechterung der Schmerzsymptomatik deutlich verlängert", betonte sie.

Es gibt mittlerweile drei CDK4/6-Inhibitoren, von denen Palbociclib als erster die Zulassung erreichen wird (noch für 2016 erwartet), "und zwar auch für die junge prämenopausale Frau in Kombination mit entweder Aromatasehemmer oder Fulvestrant. In unseren AGO-Leitlinien ist Palbociclib daher schon enthalten", betonte sie.

Darüber hinaus gibt es positive Studienergebnisse der MonaLEEsa-2-Studie mit Ribociclib (5). Die Zugabe von Ribociclib zu Letrozol reduzierte das relative Progressionsrisiko um 44%, das mediane PFS wurde in der Ribociclib-Gruppe noch nicht erreicht vs. 14,7 Monate unter Placebo + Letrozol. Vom Nebenwirkungsspektrum gebe es unter Ribociclib – ähnlich wie bei Palbociclib – mehr hämatologische Nebenwirkungen (59% Neutropenie, 21% Leukopenie).

Zum dritten Inhibitor, Abemaciclib, wurden auf dem ESMO Ergebnisse der neoMONARCH-Studie (6) präsentiert, in der Abemaciclib mono oder mit Anastrozol neoadjuvant im Kombinationsarm einen deutlichen Ki-67-Abfall zeigte. "Abemaciclib verursacht andere Nebenwirkungen als die anderen beiden CDK4/6-Inhibitoren, nämlich mehr Diarrhoen, offenbar gibt es hier also keinen Klasseneffekt", sagte Harbeck.

"Die CDK4/6-Inhibitoren werden beim metastasierten Mammakarzinom mit HR-Positivität ohne viszerale Krise als Erstlinientherapie oder auch in 2.-3. Linie schnell in den Alltag übergehen. Was bisher galt, "Endokrin first", wird nun durch die zielgerichtete Therapie ergänzt, und dies bei guter Verträglichkeit und Lebensqualität."

Die Lernkurve bei den neuen Wirkstoffen und Nebenwirkungen sei noch nicht abgeschlossen. "Zum Praxisalltag wird deshalb auch eine deutsche Intergroup-Studie mit der DGHO durchgeführt werden", schloss Harbeck.

ab
Pfizer-Symposium "Chancen in der onkologischen Pipeline", 15.10.2016 im Rahmen des DGHO, Leipzig
Literatur:
(1) Finn RS et al. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):25-35. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71159-3. Epub 2014 Dec 16.
(2) Finn RS, Biomarker Analyses from the Phase 3 PALOMA-2 Trial of Palbociclib (P) with Letrozole (L) Compared with Placebo (PLB) Plus L in Postmenopausal Women with ER+/HER2-Advanced BreastCancer (ABC) LBA15, presented at ESMO 2016, Wien
(3) Rugo, H, Impact of Palbociclib Plus Letrozole on Health Related Quality of Life (HRQOL) Compared with Letrozole Alone in Treatment Naïve Postmenopausal Patients with ER+ HER2- Metastatic Breast Cancer (MBC): Results from PALOMA-2. Abstract 225PD, presented at ESMO 2016, Wien
(4) Fulvestrant plus palbociclib versus fulvestrant plus placebo for treatment of hormone-receptor-positive, HER2-negative metastatic breast cancer that progressed on previous endocrine therapy (PALOMA-3): final analysis of the multicentre, double-blind, phase 3 randomised controlled trial
(5) presented at ESMO 2016, abstract LBA1_PR
(6) Van Cutsem E., Ohtsu A., Falcone A., et al. Interim results from neoMONARCH: A neoadjuvant phase II study of abemaciclib in postmenopausal women with HR + /HER2- breast cancer. Presented at: 2016 ESMO Congress 2016, abstract LBA13.
 
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