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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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16. November 2016

CD30+ Hodgkin Lymphom: Brentuximab Vedotin wirksam in der Konsolidierung nach ASCT

Das Hodgkin Lymphom gehört heute zu den am besten behandel- und heilbaren Tumorerkrankungen. Patienten, die gegen die Chemo- (und gegebenenfalls Strahlen-) Therapie refraktär sind oder rezidivieren, haben allerdings eine vergleichsweise schlechte Prognose. Therapie der Wahl im Rezidiv ist eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT), aber auch danach erleidet etwa die Hälfte der Patienten wieder ein Rezidiv. "Haben erwachsene Patienten mit CD30+ Hodgkin Lymphom nach der ASCT ein hohes Rezidivrisiko, so können sie neuerdings von einer Konsolidierungstherapie mit Adcetris® profitieren", erläuterte Craig Moskowitz vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York bei einem Satellitensymposium im Rahmen des 10th International Symposium on Hodgkin Lymphoma in Köln.
Moskowitz eröffnete seine Darstellung mit dem Fall einer 55-jährigen Patientin, die sich ursprünglich mit einem Hodgkin Lymphom im Stadium IIIB mit großen mediastinalen Lymphomen vorgestellt hatte. Nach sechs Zyklen ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vincristin, Dacarbazin) wurde zwar eine PET-negative Remission erzielt, aber bereits sechs Monate später zeigte sich in der Computertomografie eine erneute Progression. Befragt zum weiteren Vorgehen in diesem Fall, votierten mehr als 70% der Zuhörer dafür, die Patientin nach einer ASCT – für die sie in Frage kam – zur weiteren Konsolidierung mit Brentuximab Vedotin (Adcetris®) zu behandeln. Die Empfehlung aus dem Plenum sowie die entsprechende Zulassung für Brentuximab Vedotin im Sommer 2016 basiere auf den Ergebnissen der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie AETHERA (1), so Moskowitz. Darin waren 329 Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem CD30+ Hodgkin Lymphom eingeschlossen worden, die Risikofaktoren für ein erneutes Rezidiv nach der Stammzelltransplantation aufwiesen: ein Auftreten des Rezidivs weniger als zwölf Monate nach der Erstlinientherapie oder Refraktärität dagegen, eine fehlende Komplettremission nach der letzten Salvagetherapie, extranodale Manifestationen des Lymphoms vor der ASCT, B-Symptome vor ASCT oder mindestens zwei Salvagetherapien. Die Patienten hatten randomisiert entweder eine Konsolidierungsbehandlung mit Brentuximab Vedotin (n = 165) oder Placebo (n = 164) erhalten. Rund 60% der Patienten waren gegenüber der Initialtherapie refraktär gewesen, und bei einem Drittel war das Rezidiv nach weniger als zwölf Monaten aufgetreten. Die Therapie mit Brentuximab Vedotin begann zwischen 30 und 45 Tagen nach Transplantation und wurde bis zu 16 mal (im Median 13,5 mal) im Abstand von jeweils drei Wochen gegeben.

Mit Brentuximab Vedotin signifikant länger progressionsfrei

Der primäre Endpunkt progressionsfreies Überleben (PFS) war nach median 30 Monaten mit einem Medianwert von 42,9 Monaten im experimentellen und 24,1 Monaten im Placeboarm erreicht, so Moskowitz (Hazard Ratio 0,57; 95%-Konfidenzintervall 0,40–0,81; p = 0,001). Nach zwei Jahren waren 65% der Patienten unter Brentuximab Vedotin gegenüber nur 45% im Placeboarm progressionsfrei am Leben (1). Dieser Unterschied war auch nach drei Jahren mit 61% versus 43% weiterhin gut erkennbar (2).

An unerwünschten Nebenwirkungen traten unter Brentuximab Vedotin v.a. periphere sensorische Neuropathien (56% vs. 16% im Placebo-Arm) und Neutropenien auf (35% vs. 12% im Placebo-Arm) (1). Die Neuropathien hatten sich nach drei Jahren bei den meisten Patienten gebessert oder waren vollständig abgeklungen (2). Patienten, die vor Beginn der Behandlung eine Grad-2-Neuropathie aufweisen, sollten Brentuximab Vedotin nicht erhalten, so Moskowitz. Entwickelt sich eine Neuropathie unter der Therapie, empfiehlt er, die Dosierung von 1,8 auf 1,2 mg/kg Körpergewicht zu reduzieren, wenn sich nach Pausieren die Symptomatik um 1 Grad gebessert hat.

"Die Ergebnisse im Brentuximab Vedotin-Arm der AETHERA-Studie sind bei weitem die besten, die jemals in einer Phase-III-Studie beim rezidivierten/refraktären Hodgkin Lymphom beobachtet wurden", so das Resümee von Moskowitz. Je mehr Risikofaktoren für ein Rezidiv nach ASCT ein Patient hat, desto mehr profitiert er von Brentuximab Vedotin. Zudem läge nach zwei Jahren Progressionsfreiheit die Vermutung nahe, dass diese Patienten geheilt sein können, folgerte Moskowitz (1).

Als Bridging-Option zur Stammzelltransplantation

Zuerst zugelassen wurde Brentuximab Vedotin im Oktober 2012 zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit CD30+ Hodgkin Lymphom, die bereits mindestens zwei Therapien erhalten haben und bei denen eine weitere Kombinationschemotherapie oder eine ASCT nicht in Frage kommt. In einer Phase-IV-Studie, die Jan Walewski vom Maria Sklodowska-Curie Institute and Oncology Centre in Warschau beim Symposium in Köln vorstellte, wurden 60 dieser Patienten mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat behandelt (3). Primärer Endpunkt war hier die Gesamtansprechrate: Sie fiel mit 50% etwas niedriger aus als in der Phase-II-Zulassungsstudie bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Hodgkin Lymphom nach ASCT (4), sei aber dennoch bemerkenswert, so Walewski, weil es sich beim gegenwärtigen Patientenkollektiv um eine schwieriger zu behandelnde Population gehandelt habe, die nicht für eine ASCT in Frage kam und nur sehr begrenzte Therapieoptionen gehabt habe. Beachtlich sei vor allem der Anteil von 28 Patienten (47%), die sich nach der Behandlung mit Brentuximab Vedotin einer Stammzelltransplantation unterziehen konnten. "Brentuximab Vedotin kann also in einer solchen Situation als Bridging-Option zur Transplantation angesehen werden," erläuterte Walewski.

Es wurden in der Studie keine bisher unbekannten Sicherheitssignale beobachtet. Eine periphere Neuropathie trat nur bei 21 Patienten (35%) auf und war nur bei zweien davon vom Grad 3; bei zwölf dieser Patienten hatte sich die Neuropathie zum Auswertungszeitpunkt vollständig zurückgebildet.

Fazit

Bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Hodgkin Lymphom, die für eine ASCT in Frage kommen, ist Brentuximab Vedotin als Konsolidierungsbehandlung zur Vermeidung eines weiteren Rezidivs bei Vorliegen von zwei und mehr Risikofaktoren wirksam und kann nach den Studiendaten möglicherweise eine Chance auf Heilung bieten. Bei erwachsenen Patienten, für die eine ASCT oder eine Polychemotherapie nicht in Frage kommt, ist das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat ebenfalls wirksam und kann unter Umständen als Bridging-Therapieoption zur ASCT genutzt werden.
Takeda
Literatur:
(1) Moskowitz CH et al., Lancet 2015; 385: 1853-62.
(2) Sweetenham J et al., ASH 2015, Abstract # 3172.
(3) Walewski J et al. ISHL10 2016, Abstract #.
(4) Younes A et al. J Clin Oncol 2012; 30: 2183-8.
 
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