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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. Dezember 2016

CAR-T-Zellen bei pädiatrischen und jugendlichen ALL-Patienten: Hohe Effektivität und Anwendbarkeit in der globalen ELIANA-Studie bestätigt

Antigenrezeptor-modifizierte T-Lymphozyten (chimeric antigen receptor T-cells; CAR-T-Zellen) sind eine neue Behandlungsstrategie, die vor allem bei aggressiv verlaufenden hämatologischen Malignomen wie rezidivierten oder primär therapierefraktären akuten lymphatischen Leukämien (r/r ALL), B-Zell-Lymphomen oder chronischer lymphatischer Leukämie intensiv erforscht werden. Der Grund: Es lassen sich bei vielen Patienten selbst dann noch komplette Remissionen erzielen, wenn diese nach intensiver Vorbehandlung wie allogener Stammzelltransplantation (aSCT) ein Rezidiv erlitten haben. Denn CAR-T-Zellen haben ein immunologisches Wirkprinzip, mit dem sich auch Chemoresistenzen überwinden lassen. 2014 waren die für diesen Ansatz wegweisenden Ergebnisse publiziert worden: von einer monozentrischen Studie am Children’s Hospital Philadelphia/Perelman School of Medicine der Universität Pennsylvania mit gegen CD19 gerichteten CAR-T-Zellen (CTL019 (1)). Unter Federführung dieser Arbeitsgruppe startete dann eine globale Studie, die ELIANA-Studie: an 25 Zentren in den USA, Kanada, Australien und Europa inklusive Deutschland. Bei der 58. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in San Diego vorgestellte präliminäre Daten aus der noch laufenden ELIANA-Studie weisen darauf hin, dass Herstellung und komplexe Logistik einer Zelltherapie mit CTL019 auch im internationalen Rahmen zu managen ist, mit guter Sicherheit für die Patienten (2).
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81 Patienten mit r/r-ALL wurden bislang aufgenommen, 62 von ihnen erhielten CTL019-Infusionen und von 50 Patienten lagen beim ASH Daten zur Wirksamkeit vor. Das mediane Alter der Teilnehmer betrug 11 Jahre, 56% hatten zuvor eine aSCT erhalten. Bei 82% gab es komplette Remissionen ohne minimale Resterkrankung. Dies galt auch für die Zerebrospinalflüssigkeit bei Erkrankungen mit ZNS-Beteiligung.
„Die Behandlung von Patienten mit CTL019-Zellen, die kommerziell in New Jersey in den USA hergestellt wurden, ist auch in internationaler Kooperation möglich“, resümierte Prof. Dr. Stephan A. Grupp, Universität Pennsylvania in Philadelphia, der die Daten in San Diego präsentierte. Das Spektrum unerwünschter Wirkungen wie das Zytokin-Release-Syndrom (CRS) oder psychiatrische Symptome hätten denen aus bisherigen Studien entsprochen und seien kontrollierbar gewesen, sagte Grupp.
 
Bei 79% der Behandelten trat ein CRS auf, es gilt als Zeichen der Expansion von CAR-T-Zellen im Empfänger und der Effektivität der Zelltherapie. Bei mehr als der Hälfte der Patienten mit CRS war dies höchstens Grad 2, 48% der Probanden mit CRS entwickelten schwerere Symptome: zu 21% ein CRS Grad 3, zu 27% Grad 4. Das CRS beginnt median an Tag 3 und dauerte median 8 Tage lang. Die Therapie bestand aus Steroiden oder Tocilizumab, ein Antikörper gegen den Interleukin-6-Rezeptor (IL6R). Es gab keine tödlichen Verläufe beim CRS. Meist vorübergehende, neuropsychiatrische Symptome Grad 3-4 traten bei 21% der Patienten auf, zerebrale Ödeme wurden nicht beobachtet.
 
CAR-T-Zellen sind gentechnisch veränderte T-Lymphozyten des Patienten, nach aSCT auch T-Zellen des Spenders, die aber dem Blut des Empfängers entnommen werden. Die entnommenen Zellen werden in vitro so modifiziert, dass sie zusätzlich zum ursprünglichen T-Zellrezeptor einen weiteren exprimieren mit Spezifität für B-Lymphozyten, zum Beispiel gegen CD19 gerichtet. Diese „scharf gemachten“ T-Zellen binden nun MHC-unabhängig an B-Zellen. Sie werden ex vivo vermehrt und dem Patienten zurückgegeben. CAR-T-Zellen sind „lebende Krebsmedikamente“: Sie produzieren Zytokine, haben Effektorfunktionen und induzieren Gedächtniszellen. Voraussetzung für eine gute Wirkung sei, dass die Zellen einige Monate persistieren und eine B-Zellaplasie hervorrufen.
 
In Deutschland nimmt das Team um Prof. Dr. med. Peter Bader, Leiter des Schwerpunktes Stammzelltransplantation und Immunologie an der Klinik für Kinder- und Jugendmedizin der Universitätsklinik Frankfurt, an der ELIANA-Studie teil. 6 Patienten sind nach Angaben von Bader bislang aufgenommen worden.  „CAR-T-Zellen könnten sich für diese schwierig zu therapierende Gruppe von r/r-ALL-Patienten zu einer neuen Option entwickeln“, so Grupps Resümee.  
nsi
58. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) vom 03.-06.12.2016 in San Diego; Samstag, 03.12.2016, Session 614, Akute lymphatische Leukämie, 17.00, Oral, Abstract 221
Literatur:
1. Maude SL, Frey N, Shaw PA, et al.: Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia. N Engl J Med 2014; 371: 1507-17
2. Grupp SA, Laetsch TW, et al.: Analysis of a global registration trial of the efficacy and safety of CTL019 in pediatric and young adults with relapsed/refractory acute lymphoblastic leukemia (ALL). 58. Jahrestagung der American Society of Hematology in San Diego; Samstag, 03.12.2016, Abstract 221
 
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