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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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04. Mai 2012

Brustkrebs: Östrogenrezeptor-"Switch" als möglichen Mechanismus für endokrine Resistenz entdeckt

Neue Daten, die auf der europäischen translationalen IMPAKT Breast Cancer Conference präsentiert wurden, machen die vielen biologischen Unterschiede individueller Brustkrebserkrankungen deutlich. Ein Experimentalmodell hat gezeigt, wie manche Brustkrebsfälle resistent gegen endokrine Therapien wie Tamoxifen werden. „Endokrine Resistenz bei Brustkrebs ist klinisch eines der wichtigsten Probleme. Trotz jahrelanger Studien haben wir nur einen unvollständigen Überblick über die molekularen Mechanismen“, so Dr. Luca Malorni, Italien. Seine Gruppe hat bereits früher beobachtet, dass der Transkriptionsfaktor AP-1 (activator protein-1) eine relevante Rolle spielen könnte bei endokriner Resistenz. Um diese Beobachtungen zu untermauern, blockierten sie den AP-1-Signalweg bei Mäusen und in der Zellkultur.
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Die AP-1-Blockade verstärkte den Effekt von Tamoxifen und verzögerte die Entwicklung der Tamoxifen-Resistenz. Möglicherweise könnten AP-1-Blocker in Kombination mit endokriner Therapie eine künftige effektivere Option werden. Dr. Malorni äußerte auch die Hoffnung, dass sich aus diesen Daten neue Biomarker finden lassen, die das Risiko für die Entwicklung einer endokrinen Resistenz vorhersagen können.

Die Forscher vermuten, dass sich die Resistenz dann entwickelt, wenn der Östrogenrezeptor von seiner klassischen direkten Bindung an spezifische Östrogen-responsive Elemente im Tumor-Genom „switcht“ auf eine indirekte DNA-Bindung via AP-1. „Vor diesem Hintergrund könnte die Kooperation von AP-1 mit dem Östrogenrezeptor als fundamentale Eigenschaft der endokrin-resistenten Brustkrebszelle angesehen werden. Wir können jedoch nicht ausschließen, dass die AP-1-Aktivität unabhängig vom Östrogenrezeptor ebenso wichtig ist für die Resistenzentwicklung, dafür werden noch mehr Studien benötigt“, so Malorni.
Die Forschung sollte künftig den Switch der Östrogenrezeptor-Aktivität berücksichtigen. Bisher beruhen viele Techniken, mit denen die Östrogenrezeptor-Aktivität in vitro gemessen wird, lediglich auf der Messung ERE-bezogener Funktionen. „Unsere Daten zeigen, dass dies eine unvollständige Sichtweise sein könnte, die mit der Messung anderer Östrogenrezeptor-Funktionen sowie solcher von AP-1 vervollständigt werden sollte.“
ab

Literaturhinweis:

Abstract 78O
Best abstract session II
Friday, 4 May 2012, 11:10-12:20, Gold Hall
THE ROLE OF AP-1 IN ENDOCRINE-RESISTANT BREAST CANCER
L. Malorni, M. Giuliano, I. Migliaccio, C. Creighton, M. Lupien, S. Hilsenbeck, X. Fu, M. Trivedi, C.K. Osborne, R. Schiff

Endocrine resistance is a major clinical issue. AP-1 is a transcription factor downstream of different growth factor receptors (GFR) and stress-related signaling cascades implicated in endocrine resistance. We have previously shown that acquired endocrine resistance is associated with increased AP-1 activity. Moreover, AP-1 modulates the estrogen receptor (ER) transcriptional program, especially upon high GFR signaling. We therefore hypothesized that interfering with AP-1 could circumvent endocrine resistance. Methods and results: AP-1 was genetically inhibited by siRNA or by stable expression of an inducible dominant-negative (DN) c-Jun in MCF7 cells. In vitro, siRNA c-Jun significantly inhibited the growth of acquired tamoxifen resistant (TamR) MCF7 derivatives (>95% inhibition, p=.001) but not of parental cells (p=.06). Xenografts of two inducible DN c-Jun clones were established in nude mice. Mice were randomized to continued estrogen (E2) supplementation or to either estrogen deprivation (ED) or Tam, all in the presence or absence of DN c-Jun. AP-1 blockade significantly reduced time to tumor response (p=.014 and p=.006 for the two clones) and time to tumor disappearance (p=.001 and p=.0034) in the Tam group, with similar results in the ED group. In addition, AP-1 blockade significantly delayed TamR by increasing time to tumor doubling (p=.002).
Furthermore, induction of DN c-Jun resulted in dramatic tumor shrinkage after long-term Tam treatment, suggesting reversal of endocrine resistance with AP-1 blockade. Interestingly, no significant effect was observed on E2-stimulated tumor growth. Immunohystochemistry showed that AP-1 blockade reduced proliferation and induced apoptosis. A gene signature of our TamR MCF7 xenografts significantly overlapped (p<2E-16) with a putative gene list associated with EGF-induced ER-DNA binding sites that mostly contain the AP-1 motif. Pathway analysis of these genes identified the AP-1 member c-Fos as the most represented transcription factor. Conclusions: We show that AP-1 blockade increases tumor sensitivity and circumvents resistance to endocrine therapy. We suggest that AP-1 is critical in a switch in the ER transcriptional program and may be a new hallmark of endocrine resistance.
Quelle: 4th IMPAKT Breast Cancer Conference, 3.-5.5.2012, Brüssel
 
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