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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Juni 2016

Fortgeschrittener Brustkrebs: Everolimus/Exemestan und Bewegung von Vorteil

Nahezu alle Patientinnen mit fortgeschrittenem Hormonrezeptor-positivem (HR+) Mammakarzinom entwickeln im Laufe der endokrinen Therapie eine Resistenz (1,2). Die kombinierte mTOR-Inhibition mit Everolimus (Afinitor®) und Aromatase-Inhibition zielt auf Resistenzüberwindung und Hemmung der Zellproliferation (3,4,5,6). Körperliche Aktivität verbessert auch im fortgeschrittenen Erkrankungsstadium die Lebensqualität und mindert Nebenwirkungen der Therapie (7).
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Die endokrine Therapie stellt heute für Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom, positivem Hormonrezeptorstatus (HR+) und nicht lebensbedrohlicher Erkrankungssituation den ersten Therapieschritt dar (8). „Es kommt aber der Zeitpunkt, wo die endokrine Therapie nicht mehr anspricht – jede Patientin entwickelt früher oder später eine endokrine Resistenz“, betonte Dr. Hans-Christian Kolberg, Bottrop (9). Um diese rechtzeitig zu diagnostizieren, sollte drei Monate nach Therapiewechsel ein Restaging erfolgen. Eine entscheidende Rolle für die Resistenzentwicklung und Tumorprogression spielt die Überaktivierung des PI3K/AKT/mTOR-Signalwegs. Hier bietet der mTOR-Inhibitor Everolimus (Afinitor®) die Möglichkeit, gezielt in den Signalweg einzugreifen und in Kombination mit einer endokrinen Therapie die Resistenz zu überwinden (6).

Vorteil für Patientinnen in der Erstlinie

Aufgrund der positiven Daten der Zulassungsstudie BOLERO-2 wurde Everolimus in Kombination mit Exemestan zur Therapie des HR+, HER2/neu-negativen, fortgeschrittenen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne symptomatische viszerale Metastasierung 2012 zugelassen, nachdem es zu einem Rezidiv oder einer Progression nach einem nicht-steroidalen Aromatase-Inhibitor gekommen ist (10,11). Das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) betrug 11,0 Monate für die Kombination von Everolimus plus Exemestan vs. 4,1 Monate unter der Therapie mit Placebo und Exemestan (HR=0,38; 95%-KI: 0,31–0,48; p<0,0001) (10). Betroffene Frauen lebten im Median fast 1 Jahr progressionsfrei. Mit 51,3% profitierte über die Hälfte der Patientinnen hinsichtlich des klinischen Nutzens von der Behandlung mit Everolimus plus Exemestan (vs. 26,4% der Patienten in der Kontrollgruppe; p<0,0001) (10). Insbesondere für Erstlinienpatientinnen in der fortgeschrittenen Situation war die Kombinationstherapie von Vorteil: sie zeigten ein signifikant längeres medianes PFS (15,2 Monate vs. 4,2 Monaten unter Placebo plus Exemestan; HR=0,32; 95%-KI: 0,18–0,57, zentrale Auswertung) (12).

Der Trend geht zur Kombinationstherapie

Mit der Kombination aus endokriner und zielgerichteter Therapie habe man zwei effektive unterschiedliche Angriffsmechanismen, betonte Dr. Friedrich Overkamp, Recklinghausen (9). Der duale Wirkansatz könne in vielen Fällen helfen, die endokrine Resistenz zu überwinden. „Die endokrine Monotherapie ist auf dem Rückzug – wir geben heute nach einem Progress unter endokriner Therapie eigentlich nur noch Kombinationen.“ Künftig werde sich eher die Frage nach der optimalen Sequenz stellen. Kombinationstherapien haben einen festen Stellenwert in den AGO-Empfehlungen und sollten für jede Patientin individuell in Erwägung gezogen werden. Wichtig für die optimale Nutzung des Therapieeffekts sei die frühzeitige Planung der Sequenztherapie, die interdisziplinär in der Tumorkonferenz des Brustzentrums erfolgen sollte, resümierte Overkamp.

Eine weitere Strategie, um der endokrinen Resistenz entgegen zu wirken, ist der Eingriff in den Zellzyklus über die Hemmung der Cyclin-abhängigen Kinasen 4 und 6 (CDK4/6). Unter dem Einfluss mitogener Reize entstehen bei der endokrinen Resistenz viele Moleküle vom Typ Cyclin D1, die im Zusammenspiel mit CDK die DNA-Replikation einleiten und die Krebszellen zu schneller Teilung veranlassen. Die neue Medikamentenklasse der Cyclin-abhängigen Kinaseinhibitoren soll hier gegensteuern und die Mitose hemmen. Derzeit wird der duale Wirkansatz des CDK4/6-Inhibitors LEE011 in Kombination mit Letrozol in einer Studie geprüft. Aufgrund positiver Ergebnisse hat diese Studie vorzeitig ihren primären Endpunkt erreicht. Zur Zeit steht als bewährte endokrine Kombinationstherapie einzig Everolimus plus Exemestan zur Verfügung.

Grünes Licht für Bewegung

Die vielfältigen positiven Aspekte körperlicher Aktivität für Patientinnen mit Mammakarzinom beleuchtete PD Dr. Freerk Baumann, Köln: Schmerzen, Angst und Depressivität nehmen ab – Selbstwertgefühl und Vitalität werden gesteigert (9). Bewegung verbessere nicht nur die körperliche Leistungsfähigkeit, sondern wirke sich auch günstig auf Fatigue, Osteoporose, Lymphödem und Polyneuropathie aus. Sogar das Mortalitätsrisiko sinkt: gesteigerte Aktivität (2,5 h wöchentlich) reduzierte das relative Mortalitätsrisiko bei Patientinnen mit Mammakarzinom um 24%, so die Daten einer Metaanalyse (13). Auf einen positiven Effekt der Bewegung deuten auch Daten der dritten Interimsanalyse der BRAWO-Beobachtungsstudie hin, die den Einfluss körperlicher Aktivität auf die Therapie mit Everolimus plus Exemestan an 1.300 Patientinnen untersuchte (7). Körperliche Aktivität scheint die Verträglichkeit von Everolimus zu begünstigen: 82,2% der Patientinnen gaben an, in der Woche vor Studienbeginn inaktiv gewesen zu sein, 13,6% bezeichneten sich als mäßig aktiv und nur 4,2% als körperlich sehr aktiv. Unerwünschte Ereignisse traten bei den körperlich aktiven in 76,3% vs. 89,2% bei den inaktiven und 87,8% bei den mäßig aktiven Teilnehmerinnen auf. Diese Daten verdeutlichen die Relevanz von spezifischen Leitlinien für präventive und rehabilitative Bewegungsprogramme in der Therapie von Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom. Eine Schlüsselrolle bei der Motivation der Patientinnen spiele der Arzt, so Baumann. „Geben Sie Ihrer Patientin grünes Licht für Bewegung, die ihr Freude macht, und binden sie das Thema körperliche Aktivität ins Aufklärungsgespräch ein.“

Motivierende App: Aktiv trotz Brustkrebs

Wie Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom körperlich aktiv sein können, zeigt auch die kostenlose App „Aktiv trotz Brustkrebs“ von Novartis Oncology. Sie wurde in Zusammenarbeit mit der Sporthochschule Köln entwickelt, enthält Trainingsempfehlungen und kurze Anleitungen mit Videos. Die Bewegungs-App ist im App-Store für iOS sowie im Google Play Store für Android erhältich. Auch kann unter www.leben-mit-brustkrebs.de eine Webversion abgerufen werden.

Bewegung an Metastasierung anpassen

Bei multipler Knochenmetastasierung sind laut Baumann (Nordic) Walking, Aquajogging und Schwimmen sowie Ergometertraining empfehlenswert; auf Aktivitäten mit hoher Sturzgefahr und Belastungsspitzen sollte verzichtet werden. Im Falle von Lungen- und Lebermetastasen gelte es die Atemkapazität zu erhöhen und die Leber nicht durch hohe Trainingseinheiten zu belasten, so dass moderates Kraft- und Ausdauertraining (Walken, Radfahren, Schwimmen) sinnvoll seien. Habe der Patient Hirnmetastasen, könne er am besten in der Gruppe oder gemeinsam mit Partner trainieren (z.B. Koordinationsübungen) und sollte bei Anfallsneigung Bewegungsformen im Wasser vermeiden.

Weiterführende Informationen finden Sie unter www.leben-mit-brustkrebs.de.
Novartis Oncology
Literatur:
(1) Normanno N et al. NCI-Naples Breast Cancer Group. Mechanisms of endocrine resistance and novel therapeutic strategies in breast cancer. Endocr Relat Cancer 2005; 12(4):721-747.
(2) Pink JJ et al. Irreversible loss of the oestrogen receptor in T47D breast cancer cells following prolonged oestrogen deprivation. Br J Cancer 1996; 74(8):1227-1236.
(3) Johnston SR et al. Clinical efforts to combine endocrine agents with targeted therapies against epidermal growth factor receptor/human epidermal growth factor receptor 2 and mammalian target of rapamycin in breast cancer. Clin Cancer Res 2006; 12:1061S-1068S.
(4) Baselga J et al. Phase II randomized study of neoadjuvant everolimus plus letrozole compared with placebo plus letrozole in patients with estrogen receptor-positive breast cancer. J Clin Oncol 2009; 27:2630-2637.
(5) Beeram M et al. Akt-induced endocrine therapy resistance is reversed by inhibition of mTOR signaling. Ann Oncol 2007; 18:1323-1328.
(6) Boulay A et al. Dual inhibition of mTOR and estrogen receptor signaling in vitro induces cell death in models of breast cancer. Clin Cancer Res 2005; 11(14):5319-5328.
(7) Bloch W et al. Impact of physical activity/exercise on adverse events and quality of life during treatment with everolimus and exemestane for ER+ women – Results of the 3rd interim analysis of BRAWO. SABCS 2015; Poster und Abstr. #P4-13-07.
(8) Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie e.V. (AGO): Guidelines Breast Version 2016. Diagnostik und Therapie primärer und metastasierter Mammakarzinome: Endokrine und zielgerichtete Therapie des metastasierten Mammakarzinoms. Online unter: http://www.ago-online.de/fileadmin/downloads/leitlinien/mamma/Maerz2016/de/2016D%2019_%20Endokrine%20und%20zielgerichtete%20Therapie%20metastasiertes%20Mammakarzinom.pdf. Letzter Zugriff: 01.06.2016.
(9) Workshops „Wenn die endokrine Therapie nicht mehr wirkt … Was dann?“ und „Lifestyle: Körperliche Aktivität immer wichtiger!“ im Rahmen der Veranstaltungsreihe „Mammakarzinom im Dialog“, veranstaltet von Novartis Oncology am 26. Mai 2016 anlässlich des Senologiekongress 2016 in Dresden.
(10) Yardley DA et al. Everolimus plus exemestane in postmenopausal patients with HR+ breast cancer: BOLERO-2 final progression free survival analysis. Adv Ther 2013; 30:870-884.
(11) Fachinformation Afinitor®, Stand: Mai 2016.
(12) Beck JT, Hortobagyi GN, Campone M, et al.: Everolimus plus exemestane as first-line therapy in HR+, HER2-advanced breast cancer in BOLERO-2. Breast Cancer Res Treat 2014; 143:459-467.
(13) Schmid D et al. Annals of Oncology 2014; 25: 1293-1311.
 
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