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20. März 2018

Breites Wirkspektrum von Aflibercept beim mCRC ab der zweiten Therapielinie

Das antiangiogene Fusionsprotein Aflibercept (Zaltrap®) ist in Kombination mit FOLFIRI (5-FU/Folinsäure, Irinotecan) eine wirksame Zweitlinientherapie für Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC), das unter oder nach einem Oxaliplatin-haltigen Regime fortgeschritten ist. Darüber hinaus ist die Substanz grundsätzlich breit einsetzbar – u.a. unabhängig vom RAS- und BRAF-Status, von der primären Tumorlokalisation und vom Alter der Patienten. Unerheblich ist, ob die Patienten mit einem anti-EGFR-gerichteten oder anti-VEGF-gerichteten Antikörper vorbehandelt sind (1,3).
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„Der breite antiangiogene Wirkansatz ist eine wichtige Grundlage dafür, dass Aflibercept im klinischen Alltag eingesetzt werden kann“, erläuterte Prof. Carsten Bokemeyer, Hubertus Wald Tumorzentrum, Hamburg, im Rahmen der Pressekonferenz „Expertise CRC – DKK 2018“ in Berlin. Aflibercept bindet an die vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren VEGF-A und -B sowie an den Plazenta-Wachstumsfaktor (PlGF). Alle 3 Liganden sind für das Ansprechen auf eine antiangiogene Therapie von Bedeutung (1).

Aflibercept/FOLFIRI – breit einsetzbar in der zweiten Therapielinie
 
„Aflibercept ist daher auch nach anti-VEGF-gerichteter Erstlinientherapie eine wirksame Therapieoption für Patienten mit mCRC“, ergänzte Prof. Arndt Vogel, Viszeralonkologisches Zentrum, Medizinische Hochschule Hannover. Dies lasse sich mit klinischen Daten untermauern. In der Zulassungsstudie VELOUR erreichte die Zweitlinientherapie mit Aflibercept/FOLFIRI unabhängig davon, ob die Patienten bereits mit Bevacizumab vorbehandelt waren, einen signifikanten medianen Überlebensvorteil gegenüber FOLFIRI alleine (HR=0,817; p=0,0032) (1). Prof. Ralf-Dieter Hofheinz, Interdisziplinäres Tumorzentrum, Universitätsmedizin Mannheim, bestätigte, dass eine Vorbehandlung mit Bevacizumab für die Aflibercept Gabe keinen Einfluss habe. Aflibercept hat im Vergleich zu Bevacizumab einen breiteren Wirkansatz und blockiert neben VEGF-A auch VEGF-B und den PlGF. Er verwies auf Plasma-Daten aus der VELOUR-Studie (2): Hier wiesen die mit Bevacizumab vorbehandelten Patienten signifikant erhöhte PlGF- (p=2,8-13) und VEGF-A-Werte (p=10-58) auf, was Folge einer Resistenz gegenüber Bevacizumab sein könnte.

Aflibercept wirkt darüber hinaus unabhängig vom RAS- und BRAF-Status – mutiert (MT) oder Wildtyp (WT). Dies, so Vogel, zeige die retrospektive Auswertung von Gewebeproben aus der VELOUR-Studie (3). Auch die Lokalisation des Primärtumors im rechten oder linken Kolon habe danach keine Auswirkungen auf die Wirksamkeit von Aflibercept. Insgesamt wurden 482 Gewebeproben analysiert. Besonders deutlich profitierten laut Vogel die RAS- bzw. KRAS-WT-Patienten (HR=0,70 bzw. 0,74) sowie die BRAF-mutierten Patienten von Aflibercept (HR=0,42); die Patientengruppe mit einer besonders ungünstigen Prognose (3). Insgesamt gebe es somit in der Studie keine Subgruppe, die nicht von der hohen Wirksamkeit von Aflibercept profitiert, resümiert Vogel.

Wirksamkeit im klinischen Alltag bestätigt

„Im klinischen Alltag ist Aflibercept/FOLFIRI ab der zweiten Therapielinie bei einem breiten Patientenkollektiv mit mCRC einsetzbar“, bestätigte Hofheinz. Die real-life-Daten aus einer Interimsanalyse der nicht-interventionellen Studie (NIS) QoLiTrap (4) zeigen unabhängig von der Vorbehandlung eine hohe Krankheitskontrollrate von 73% bei gleichzeitig stabiler Lebensqualität (4). Die Auswertungen zeigen zudem, dass Aflibercept im klinischen Alltag bevorzugt in der zweiten Therapielinie eingesetzt wird (5).

Wichtig ist laut Hofheinz, dass auch ältere Patienten mit mCRC von Aflibercept/FOLFIRI profitieren können. In der VELOUR-Studie waren etwa 35% der Patienten mindestens 65 Jahre alt. Sie erreichten einen vergleichbaren medianen Überlebensvorteil wie die Patienten unter 65 Jahren (HR=0,85 vs. HR=0,80). In beiden Altersgruppen hielt der Überlebensvorteil bis zu 30 Monate an. Die Therapieverträglichkeit war in beiden Altersgruppen ebenfalls vergleichbar (6).  

Einen Blick in die Zukunft bietet die PERMAD-Studie (7). Hier wird untersucht, ob es prognostisch sinnvoll ist, anhand von Marker-Veränderungen, z.B. dem PlGF- und VEGF A-Anstieg einen Progress unter anti-VEGF-gerichteter Behandlung frühzeitig zu erkennen und bereits vor den klinischen Manifestationen die antiangiogene Therapie auf Aflibercept zu wechseln.
Sanofi Genzyme
Literatur:
(1) van Cutsem E et al. J Clin Oncol 2012;30:3499-3506.
(2) van Cutsem E et al. Ann Oncol 2017;28(suppl 3):O-012.
(3) Wirapati P et al. JCO ASCO 2017, #3538.
(4) Scholten F et al. DGHO-Tagung 2017, Stuttgart; Oncol Res Treat 2017;40(suppl 3), P578.
(5) Scholten F et al. Oncol Res Treat 2016;39(suppl 3):V684.
(6) Ruff P et al. J Geriatric Oncol 2018;9(1):32-39.
(7) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02331927.
 
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