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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Januar 2014

Bioinformatik: Bindungsmuster des Proteins CTCF ermöglicht besseres Verständnis der Genregulation

Mit Hilfe von Hochleistungsrechnern ist es Forschern um den Bioinformatiker Prof. Dr. Ivo Große vom Institut für Informatik der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg (MLU) gelungen, ein bisher unentdecktes Muster der Protein-DNA-Interaktion zu identifizieren. Sie liefern mit der Beschreibung des Bindungsmusters des Proteins CTCF einen wichtigen Beitrag zur Vertiefung des Verständnisses der Genregulation im menschlichen Organismus. CTCF ist ein zentrales Regulationsprotein, das vielfältige Funktionen aufweist, und dessen Fehlfunktion unter anderem Krebs auslösen kann. Die Forschungsergebnisse sind im Fachjournal "PLoS ONE" veröffentlicht.

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Der Begriff Genregulation bezeichnet die Steuerung der Aktivität und Inaktivität von Genen. Sie ist ein fundamentaler, aber von der Wissenschaft noch längst nicht abschließend verstandener Prozess. Die Genregulation bewirkt, dass die rund 25.000 Gene des Menschen selektiv an- oder abgeschaltet werden können. "Der Grund, warum wir so aussehen, wie wir aussehen, und warum wir so funktionieren, wie wir funktionieren, ist, dass die richtigen Gene im richtigen Gewebe zum richtigen Zeitpunkt an- bzw. abgeschaltet werden", erklärt Prof. Dr. Ivo Große.

Auf molekularer Ebene sind zur Genregulation bestimmte Proteine nötig - die sogenannten Transkriptionsfaktoren - die die DNA an bestimmten Stellen - den sogenannten Transkriptionsfaktorbindungsstellen - binden. Das Protein CTCF ist ein solcher wesentlicher Transkriptionsfaktor. Er spielt u.a. eine fundamentale Rolle bei der Entstehung verschiedener Krebserkrankungen. "Die Aufklärung, an welche Bindungsstellen der Transkriptionsfaktor CTCF in verschiedenen Geweben und zu verschiedenen Zeitpunkten bindet, ist daher von hoher biologischer und medizinischer Relevanz", erklärt Große.

Da die exakte Bestimmung von Bindungsstellen eines gegebenen Transkriptionsfaktors durch Experimente im Labor sehr aufwändig und teuer ist, kommt computerbasierten Vorhersagemethoden eine hohe Bedeutung zu. Das internationale Forscherteam um Ivo Große hat somit nicht nur erkannt, dass die Natur komplexere Bindungsmuster verwendet, als Wissenschaftler weltweit bisher angenommen haben. Ihnen gelang es auch, mit einem neuen Bioinformatikverfahren dieses Bindungsmuster zu erkennen und zu beschreiben.

Während bisherige Verfahren ein vergleichsweise einfaches Modell der Protein-DNA-Bindung verwendeten, wurde in dieser Arbeit nun ein realitätsnäheres Modell, welches statistische Abhängigkeiten zwischen Nukleotiden innerhalb der Bindungsstellen erkennen kann, verwendet. "Wir konnten zeigen, dass dieses Modell die komplexen Bindungsmuster des Transkriptionsfaktors CTCF besser erkennt und sich dadurch die CTCF-Bindungsstellen in verschiedenen Geweben besser bestimmen lassen", erläutert Ralf Eggeling, Doktorand in der Gruppe von Große und Erstautor des Artikels.

Neben der MLU an der Forschungsarbeit beteiligte Institutionen sind das Leibniz-Institut für Pflanzengenetik und Kulturpflanzenforschung in Gatersleben, das Julius-Kühn-Institut Quedlinburg, das Deutsche Zentrum für integrative Biodiversitätsforschung (iDiv) Halle-Jena-Leipzig sowie die University of Southern California in Los Angeles.

Ermöglicht wurde diese Arbeit der halleschen Bioinformatiker durch einen High-Performance-Computing-Cluster der Universität Halle, einen Supercomputer, der riesige Datenmengen verarbeiten kann. "Da komplexere Modelle üblicherweise höhere Rechenleistungen erfordern, wären unsere Studien ohne die entsprechende Rechentechnik nicht zu realisieren gewesen", sagt Ralf Eggeling.

Mit Hilfe dieses Clusters hatten die Wissenschaftler um Ivo Große und Marcel Quint vom Leibniz-Institut für Pflanzenbiochemie Halle bereits mehrere Milliarden von Gensequenzen verglichen, um dem Sanduhr-Modell der Embryonalentwicklung im Pflanzenreich auf die Spur zu kommen. Dessen Entdeckung hatte vor eineinhalb Jahren weltweit für großes Aufsehen gesorgt (http://www.nature.com/nature/journal/v490/n7418/full/nature11394.html).

Literaturhinweis:
Ralf Eggeling, André Gohr, Jens Keilwagen.
"On the value of intra-motif dependencies of human insulator protein CTCF" (DOI: 10.1371/journal.pone.0085629)
http://www.plosone.org/article/info:doi/10.1371/journal.pone.0085629

Quelle: Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg
 
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