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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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07. März 2017

Pankreaskarzinom: Tumorfibroblasten schwächen Wirkung von Chemotherapie

Wissenschaftler der UMG entdeckten einen möglichen Ansatz für Erforschung neuer Therapieansätze gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs: Das Chemotherapeutikum Gemcitabin wird durch Bindegewebszellen abgefangen, dadurch verringert sich die Wirkung auf Tumorzellen.
Warum sind viele Chemotherapeutika gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs so wenig effektiv?

Forscher der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) haben jetzt eine Art „Schutzschild“ des Bauchspeicheldrüsenkrebses selbst entdeckt, das herkömmliche Chemotherapien nicht ausreichend zur Wirkung kommen lässt. Nach den Erkenntnissen der Göttinger Forscher sind spezialisierte Bindegewebszellen, so genannte „Tumorfibroblasten“, im umgebenden Bindegewebe von Bauchspeicheldrüsenkrebs ein wichtiger Baustein dieses Schutzschildes: Aktivierte Tumorfibroblasten „speichern“ Chemotherapeutika, indem sie diese in sich aufnehmen – hierdurch verringert sich die Wirkung der Therapeutika auf Tumorzellen von Bauchspeicheldrüsenkrebs.

Auch weitere molekulare Details des Wirkmechanismus konnten die Göttinger Forscher klären. Erstmals haben sie die Verstoffwechselung (Metabolisierung) und die Wirkung von Chemotherapeutika in Tumorfibroblasten im Bauchspeicheldrüsenkrebs genauer untersucht. Die neuen Erkenntnisse können zukünftig für die Erforschung neuer Therapieansätze gegen Bauchspeicheldrüsenkrebs genutzt werden. „Eine gezielte pharmakologische oder genetische Manipulation von Fibroblasten könnte dieses Schutzschild einreißen und die Wirkung bestimmter Chemotherapien erhöhen“, sagt PD. Dr. Dr. Albrecht Neeße, Leiter der von der Deutschen Krebshilfe geförderten Max Eder Nachwuchsgruppe an der UMG. Die Forschungsergebnisse wurden im Januar 2017 in dem renommierten Fachjournal „Gut“ veröffentlicht.

Die von der Deutschen Krebshilfe geförderte Max Eder Nachwuchsgruppe unter der Leitung von PD Dr. Dr. Albrecht Neeße, Klinik für Gastroenterologie und gastrointestinale Onkologie der UMG, beschäftigt sich seit drei Jahren mit der Therapieresistenz des Pankreaskarzinoms. „Wir wissen, dass Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskarzinom) histologisch durch eine ausgeprägte Bindegewebsaktivierung charakterisiert ist. Dieses Bindegewebe, auch Tumorstroma genannt, wird durch eine Vielzahl von spezialisierten Bindegewebszellen, den Tumorfibroblasten, aufrechterhalten. Inwieweit diese Tumorfibroblasten und das umgebende Bindegewebe die Wirkung der Chemotherapie auf Tumorzellen beeinflussen und möglicherweise einschränken, war bisher unzureichend verstanden“, sagt PD. Dr. Dr. Neeße, Senior-Autor der Publikation.

Forschungsergebnisse im Detail

Die Rolle von Tumorfibroblasten bei Bauchspeicheldrüsenkrebs bei der Anflutung und Wirkung des Chemotherapeutikums Gemcitabine hat das Forscherteam aus Göttingen zusammen mit Forschern der Cambridge University (UK) und dem Karolinska Institut in Stockholm (Schweden) erstmals genauer untersucht.

„Wir wissen, dass Gemcitabine von Patienten relativ gut vertragen wird, jedoch die hemmende Wirkung auf das Tumorwachstum sehr schwach ist. Im Gegensatz dazu wirkt Gemcitabine auf isolierten Tumorzellen in der Petrischale hervorragend und tötet in geringer Konzentration viele Tumorzellen ab. „Unsere Hypothese ist, dass diese Diskrepanz maßgeblich von den Tumorfibroblasten verursacht wird“, sagt PD Dr. Dr. Albrecht Neeße.

Die Wissenschaftler benutzten eine Vielzahl von genetisch modifizierten in-vitro- und in-vivo-Modellen, um die Situation des menschlichen Bauchspeicheldrüsenkrebses möglichst originaltreu abzubilden. Mittels Liquid-Chromatographie Tandem Massenspektrometrie hat die Göttinger Forschungsgruppe verschiedene native und aktivierte Gemcitabine-Metabolite (Stoffwechsel-Zwischenstufen des Chemotherapeutikums Gemcitabine) in kleinsten Tumorgewebeproben und Lebermetastasen gemessen. Erstaunlicherweise fanden sich deutlich mehr Metabolite des Chemotherapeutikums in Tumoren mit viel Bindegewebe als in Metastasen mit weniger Bindewebe. Dementsprechend wiesen kultivierte Bindegewebszellen intrazellulär signifikant mehr Gemcitabine-Metabolite auf als Tumorzellen. Weiterführende Analysen zeigten, dass die Inaktivierung der Chemotherapie in Bindegewebszellen deutlich verlangsamt wird. Somit kommt es zu einer Umverteilung von Gemcitabine in Bindegwebszellen und weg von der Tumorzelle. Durch mehrfache Phosphorylierung von Gemcitabine, also das Anhängen von Phosphatgruppen an das Chemotherapeutikum, kann dieses nicht mehr die Zellmembran passieren und ist somit in Bindegewebszellen „gefangen“. Simultan kultivierte Bindegewebszellen und Tumorzellen bestätigten den Verdacht, dass die Wirkung der Chemotherapie durch Anwesenheit von Bindegewebszellen vermindert wird.

Molekulare Analysen ergeben, dass bestimmte Enzyme, die die an Gemcitabine angehängten Phosphatgruppen wieder abspalten (dephosphorylieren) und dadurch das Chemotherapeutikum inaktivieren, nur sehr gering in Tumorfibroblasten exprimiert werden. Ein solches Enzym ist z.B. die zytosolische Nukleotidase Nt5c1A. Eine genetische Reexpression von Nt5c1A und eine nachfolgende Behandlung mit Gemcitabine bestätigten die ursächliche Rolle dieser Enzyme bei der intrazellulären Anreicherung von Gemcitabine. Massenspektrometrische Analysen bestätigten schließlich, dass die intrazellulär gemessene Gemcitabine Konzentration nach genetischer Reexpression von Nt5c1A deutlich sank.
Universitätsmedizin Göttingen
Literatur:
Hessmann E, Patzak MS, Klein L et al.
Fibroblast drug scavenging increases intratumoural gemcitabine accumulation in murine pancreas cancer.
Gut. 2017 Jan 10. pii: gutjnl-2016-311954. doi: 10.1136/gutjnl-2016-311954.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28077438
 
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