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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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14. November 2016

"Best of the year": Erfolge in der Hämatologie, Onkologie und Translationalen Forschung

Das "Beste des Jahres 2016" aus Hämatologie, Onkologie und Translationaler Forschung präsentierten auf der diesjährigen Jahrestagung der Deutschen, Österreichischen und Schweizer Gesellschaften für Hämatologie und Medizinische Onkologie Prof. Ulrich Jäger aus Wien, Prof. Thomas Cerny aus Sankt Gallen und Prof. Claudia Buldus von der Charité Berlin.
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Hämatologie

"Die Hämatologie hat sich in diesem Jahr unglaublich weiter entwickelt", konstatierte Prof. Jäger. Erstes Highlight aus seiner Sicht war das Update der WHO-Klassifikation myeloproliferativer Neoplasien und akuter Leukämien (1). Jäger betonte, dass die Klassifizierung dieser Erkrankungen zukünftig nach den neuen Regeln erfolgen muss. Er verwies auf die sehr gute, 11 Faktoren umfassende genetische Klassifikation der Akuten Myeloischen Leukämie (AML), durch deren Verwendung die Prognose der Patienten besser erfasst und eingeordnet werden kann (2).

In der AML-Therapie ist Midostaurin bekannt. Interessant sei, dass Midostaurin auch bei der fortgeschrittenen Mastozytose ein beachtliches progressionsfreies Überleben (PFS) (median 14,1 Monate) und Gesamtüberleben (OS) erzielen kann (3).

Wesentliche neue therapeutische Möglichkeiten bei der Akuten Lymphatischen Leukämie (ALL) bietet der bispezifische Antikörper Blinatumumab, der letztes Jahr auf dem EHA vorgestellt wurde. Dieses Jahr wurde eine Phase-III-Studie mit dem konjugierten Antikörper Inotuzumab Ozogamicin bei refraktärer oder rezidivierter ALL präsentiert (4). Dieser besteht aus einem gegen CD22 gerichteten monoklonalen Antikörper, der mit einem zytotoxischen Agens verbunden ist. Im Vergleich zur Standard-Chemotherapie konnte mit Inotuzumab Ozogamicin bei der CD22-positiven ALL mehr als eine Verdopplung der kompletten Remissionsraten erzielt werden. Der für Jäger interessante Einsatz dieses Medikaments eröffnet sich beim "bridge to transplant".

Bcl-2 ist bei mehreren hämatologischen Erkrankungen einschließlich Non-Hodgkin-Lymphomen (NHL) und Chronischer Lymphatischer Leukämie (CLL/SLL) überexprimiert und bietet sich als therapeutisches Target für den spezifischen Bcl-2-Inhibitor Venetoclax an. Bei der rezidivierten CLL zeigt sich mit Venetoclax ein deutliches Ansprechen sowohl der Lymphknoten als auch der peripheren Blutzellen (5). Es profitieren auch Patienten mit einer 17p Deletion von dieser Therapie. Venetoclax kann bei CLL komplette Remissionen erzeugen, insbesondere, wenn es mit CD20-Antikörpern kombiniert wird – ein wichtiger Punkt – bemerkte Jäger, denn Patienten mit einer kompletten Remission (CR) haben besonders gute Therapieergebnisse.

Beim Rituximab-refraktären follikulären Lymphom (FL) gibt es jetzt eine Zulassung von Obinutuzumab in Kombination mit Bendamustin. Jäger machte darauf aufmerksam, dass mit den neuen Substanzen eine MRD-Negativität erzeugt werden kann – ein Schlüssel für lange progressionsfreie Intervalle. Die GADOLIN-Studie (6) unterstreicht den negativen MRD-Status als Prognosefaktor. Ein nahezu doppelt so großer Anteil an Patienten im Obinutuzumab-Studienarm erreichte MRD-Negativität zum Ende der Induktionstherapie im Vergleich zu Bendamustin (http://www.journalonko.de/artikel/anzeigen/22040).

Die Besonderheit beim Hodgkin-Lymphom im Vergleich zu den soliden Tumoren ist eine Überexpression von PD-L1 (programmed death ligand 1). Dieses Jahr wurde eine Studie publiziert, in der mit Pembrolizumab nach Brentuximab-Vedotin-Versagen sehr eindrucksvolle Resultate erzielt werden konnten (7). Ähnlich gute Ergebnisse erzielte Nivolumab beim rezidivierenden oder refraktären klassischen Hodgkin Lymphom (rr HL) nach autologer Stammzelltransplantation und Behandlung mit Brentuximab-Vedotin (8) (http://www.journalonko.de/artikel/anzeigen/22023).

Für die Therapie des rezidivierenden oder refraktären Multiplen Myeloms stehen neue Substanzen aus den Klassen der Proteasom-Inhibitoren, der Histondeacetylase(HDAC)-Inhibitoren und der monoklonalen Antikörper zur Verfügung, die sich durch hohe Ansprechraten auszeichnen. Der Proteasom-Inhibitor Carfilzomib in Kombination mit Dexamethason verlängerte in der ENDEAVOR-Studie (9) das mediane PFS im Vergleich zu Bortezomib/Dexamethason von 9,4 auf 18,7 Monate (HR 0,53; p<0,0001). Hervorzuheben ist, so Jäger, dass Carfilzomib auch bei Bortezomib-vorbehandelten Patienten wirkt.

Der oral bioverfügbare Proteasom-Inhibitor Ixazomib wird laut Jäger in Kürze auch verfügbar sein. In der Studie TOURMALINE-MM1 (10) erzielte Ixazomib/Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu Lenalidomid/Dexamethason eine 35%-ige Verbesserung des PFS (20,6 vs. 14,7 Monate) (HR 0,742 (http://www.journalonko.de/artikel/anzeigen/22027).

Ein neues first-in-class-Medikament ist der HDAC-Inhibitor Panobinostat. In der PANORAMA-1-Studie (11) verlängerte Panobinostat in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei den Patienten, die zuvor mindestens zwei Therapien, darunter Bortezomib und einen Immunmodulator, erhalten hatten, das PFS gegenüber der Bortezomib-Dexamethason-Kombination von median 4,7 auf 12,5 Monate (HR 0,47). Durch die Dreierkombination konnte die Ansprechrate (ORR) von 39,2% auf 58,9% und die Rate an Komplettremissionen von 8,1% auf 21,9% gesteigert werden.

Daratumumab ist der erste gegen CD38 gerichtete Antikörper, der in die Myelomtherapie Einzug hält. Die Phase-III-Studien CASTOR (12) und POLLUX (13) lieferten Jäger zufolge sehr eindrucksvolle Daten. Erstmals wurden beim Myelom MRD-negative Remissionen erzielt  – ein großer Sprung in der Myelomtherapie, so Jäger.

Elotuzumab ist ein gegen SLAM7 gerichteter Antikörper, mit dem ebenfalls sehr gute Ansprechraten erzielt werden, wobei Jäger zufolge dieser Antikörper vor allem als Kombinationspartner seinen Stellenwert finden wird. Er hob hervor, dass Elotuzumab auch bei Patienten mit "poor risk" Zytogenetik wirksam ist (14).

Onkologie

Prof. Thomas Cerny von der Klinik für Onkologie und Hämatologie am Kantonsspital St. Gallen hat sich der Aufgabe gestellt, das aus seiner Sicht Beste aus der Onkologie 2016 zusammenzufassen. Die enormen und raschen Fortschritte in der Onkologie bringen auch das Problem mit sich, dass allen Patienten der Zugang zur modernen Onkologie ermöglicht wird, sagte Cerny. Die Immuntherapie, immer komplexer werdende Behandlungen, die Altersdemographie und die Medikamentenpreise würden große Herausforderungen darstellen. Auch würden die Zulassungen immer schneller erfolgen und auf weniger Daten beruhen, so dass Nebenwirkungen sehr genau dokumentiert und gemeldet werden müssen.

Ein wichtiges Ergebnis aus der Pädiatrischen Onkologie lieferte laut Cerny die Studie von Park et al. (15), die in einem großen Konsortium zeigen konnte, dass die Tandem Autologe Stammzelltransplantation bei Patienten mit Neuroblastom im Vergleich zum Single Transplant zu einer Verbesserung führt (nach 3 Jahren: CR: 61,4% vs. 48,4%). 68,3% waren nach 3 Jahren noch am Leben.

Ein weiteres wichtiges Ergebnis betrifft niedrig-gradigen Gliome bei Kindern und jungen Erwachsenen. Auch hier kann BRAF ein Target bieten. Bei 32 Patienten konnten in der Zweitlinie mit Dabrafenib 2 CR, 11 partielle Remission (PR) und 13 Krankheitsstabilisierungen (SD) mit einer Remissionsdauer von mehr als 6 Monaten erzielt werden. Die Hoffnung besteht jetzt, mit der Kombination aus Dabrafenib und einen MEK-Inhibitor noch höhere Ansprechraten erzielen zu können (16).

Die Therapie mit Checkpoint-Inhibitoren ist schon bei vielen Tumorentitäten im Alltag angekommen. Doch sie sind kein "magic bullet", sondern bieten eher eine "tailored therapy", da sie nicht bei allen Patienten wirken, erinnerte Cerny. Eine wichtige Beobachtung ist, dass die Überlebenskurven bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung im späteren Verlauf abflachen, was darauf hinweist, dass möglicherweise ein Teil der Patienten geheilt werden kann (17).

Für die adjuvante Situation stellten Eggermont et al. auf dem ESMO 2016 das 5-Jahres-Follow-up einer Phase-III-Studie vor, in der adjuvant Ipilimumab gegen Placebo bei Patienten mit Hochrisiko-Melanom nach kompletter Resektion (Stadium III) geprüft wurde (18). Mit der Ipilimumab-Nachbehandlung konnte im Vergleich zu Placebo ein Überlebensvorteil von 11% nach 5 Jahren erzielt werden (OS-Rate: 65% vs. 54%).

Für große Furore auf dem ESMO sorgten die Daten von Pembrolizumab beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) (19). In der Keynote 024-Studie wurden die Patienten klar selektioniert und nur jene mit einer PD-L1-Expression ≥ 50% eingeschlossen. Das betrifft etwa ein Drittel der gescreenten Patienten. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit EGFR-aktivierender Mutation oder ALK-Translokation. Im Vergleich zur Chemotherapie zeigte sich mit Pembrolizumab ein markanter Vorteil im PFS (10,3 vs. 6,0 Monate, HR 0,50) und im OS (80% vs. 72% nach 6 Monaten, HR 0,60).

Ein ebenfalls deutlicher Überlebensvorteil zeigte sich nach einem Jahr mit Nivolumab bei Kopf-Hals-Tumoren in der Second-line im Vergleich zur Chemotherapie (1-Jahres-OS: 36% vs. 16,6%) (20). "Das sind Daten, die wir uns schon lange gewünscht haben", sagte Cerny. Ähnlich wie beim NSCLC kann auch hier mit einem Enrichment (PD-L1 ≥ 1%) mehr erreicht werden.

Ebenfalls im Fokus stand das Merkelzellkarzinom. Bei diesem aggressiven, schwierig zu behandelnden Tumor konnte mit Pembrolizumab upfront ein Ansprechen von 56% erzielt werden (21), darunter 4 CR und 10 PR bei 26 Patienten. In der Zulassungsstudie für den PD-L1-Antikörper Avelumab (22) wurde in der Second-line nach Chemotherapie eine Remissionsrate von 32% erreicht. Auch hier gibt es wieder ein Plateau in der Überlebenskurve, d.h. eine Gruppe von Patienten mit Merkelzellkarzinom profitiert langfristig von der Immuntherapie.

Einen großen Fortschritt in der adjuvanten Therapie des Pankreaskarzinoms bedeuten die Ergebnisse der ESPAC-4-Studie, in der Patienten mit einem resezierten Pankreaskarzinom im Frühstadium signifikant länger lebten (28,0 vs. 25,5 Monate) wenn sie adjuvant zusätzlich zum bisherigen Standard (Gemcitabin) Capecitabin erhielten (23).

Ein neuer Standard für Patienten mit Midgut NET in der Second-line ist Cerny zufolge 177Lu-Dotatate, womit in der Phase-III-Studie NETTER-1 das mediane PFS zum Zeitpunkt des Datenschnitts noch nicht erreicht wurde im Vergleich zu 8,4 Monate unter Octreotid LAR (HR 0,21; p<0,0001) (24).

Für Patienten mit heptaozellulärem Karzinom (HCC), die auf Sorafenib nicht mehr ansprechen, bietet Regorafenib eine neue Option. Im RESOURCE-Trial (25) konnte mit Regorafenib das mediane OS um knapp 3 Monate im Vergleich zu Placebo verlängert werden (10,6 Monate vs. 7,8 Monate; HR 0,62; p<0,001).

Zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms (RCC) gibt es wieder neue Optionen. Mit Nivolumab konnte in der CheckMate -025-Studie im Vergleich zu Everolimus das mediane OS fast um ein halbes Jahr verbessert werden (25,0 vs. 19,6 Monate; HR 0,73; p=0,002) (26). Cerny wies auf die wichtige Beobachtung hin, dass Patienten mit mehr als einer angiogenetischen Vortherapie keinen Vorteil hatten. Wiederum fast ein halbes Jahr Überlebensvorteil im Vergleich zu Everolimus konnte in der METEOR-Phase-III-Studie mit dem Multikinase-Inhibitor Cabozantinib in der Zweitlinientherapie erzielt werden (21,4 vs. 16,5 Monate; HR 0,66; p=0,0003) (27). Die Patienten hatten vorher eine antiangiogene Therapie erhalten. Die Vorteile waren unabhängig vom Risikoscore.

Lenvatinib ist ebenfalls ein Multikinaseinhibitor, der in Kombination mit Everolimus seit August 2016 beim fortgeschrittenen RCC zugelassen ist. Im Vergleich zur Standardzweitlinientherapie verdreifachte sich mit der Kombination aus Lenvatinib und Everolimus das mediane PFS nahezu (14,6 vs. 5,5 Monate HR 0,51; p=0,024). Im Median lebten die Patienten etwa 10 Monate länger mit der Kombination im Vergleich zur Everolimus-Monotherapie (28) (http://www.journalonko.de/news/anzeigen/9971, http://www.journalonko.de/news/anzeigen/9902, http://www.journalonko.de/news/anzeigen/9888).

Den Stellenwert der TKI in der adjuvanten Situation unterstreicht eine im Oktober publizierte Phase-III-Studie, in die Patienten nach Nephrektomie eingeschlossen waren, die ein hohes Rezidivrisiko aufwiesen. Das krankheitsfreie Überleben (DFS) mit adjuvanter Sunitinib-Therapie betrug 6,8 vs. 5,6 Jahre ohne Nachbehandlung (HR 0,76; p=0,03). Sunitinib wurde in einer Dosierung von 50 mg/d im 4/2-Schema über ein Jahr lang verabreicht (29). Die OS-Daten stehen noch nicht zur Verfügung (http://www.journalonko.de/news/anzeigen/10001).

Für vorbehandelte Patienten mit Urothelkarzinom sind die Therapieoptionen sehr begrenzt, sagte Cerny. Nach den Ergebnissen der CheckMate-275-Studie kann mit Nivolumab in dieser Patientengruppe eine bestätigte objektive Ansprechrate von knapp 20% erzielt werden, bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥ 5% sogar 28,4% (30) (http://www.journalonko.de/news/anzeigen/9921).

Ein Highlight beim Prostatakarzinom war für Cerny das 10-Jahres-Follow-up der ProtecT Studie (31), in die Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom eingeschlossen wurden. 1.643 Teilnehmer wurden randomisiert zu aktiver Beobachtung, radikaler Prostatektomie oder Radiotherapie. Die Ergebnisse, so Cerny, werden neue Fragen aufwerfen, da im 10-Jahres-Follow-up kein Unterschied im Überleben erkennbar war. Das DFS war in den behandelten Gruppen besser und etwa die Hälfte der Patienten in der Monitoringgruppe benötigte eine Therapie. Dies bedeutet, dass 44% der Patienten mit lokalisiertem Prostatakarzinom keinerlei Intervention bedurften und ohne Interventionsfolgen blieben.

Es gab dieses Jahr noch viele weitere spannende Daten, die Cerny nicht unerwähnt lassen wollte – wie z.B. die Daten mit Niraparib beim Ovarialkarzinom, das bei Respondern die Zeit bis zur nächsten Therapie sehr verlängern kann und die Daten beim Kolonkarzinom, die auf die prognostische Bedeutung der Lokalisation hinweisen. Des weiteren hob Cerny die Daten beim ROS1-positivem NSCLC hervor, die zeigen, dass Patienten sehr lange von Crizotinib profitieren sowie den Stellenwert der Taxan-basierten Therapie beim Prostatakarzinom (http://www.journalonko.de/news/anzeigen/10011).

Abschließend sagte Cerny, er hoffe, dass neue, wirksame Medikamente nicht aus nicht medizinischen Gründen wieder vom Markt genommen werden.

Translationale Forschung

Prof. Claudia Baldus von der Charité Berlin, Campus Benjamin Franklin, gewährte in ihrem Vortrag über das Beste aus der Translationalen Forschung u.a. Einblicke "ins Dunkle des Genoms". Die proteincodierenden Gene sind während der Evolution anzahlmäßig gleich geblieben. "Der Kongresspräsident besitzt genau so viele codierende Gene wie der Schimpanse, die Laborratte oder der Fadenwurm", so Baldus. Der Anteil der nicht-codierenden DNA – die "Junk-DNA" nimmt jedoch mit der Spezifizierung und der Evolution wesentlich zu und macht beim Menschen rund 98% aus. "Wir kennen also die Funktion eines Großteils unserer DNA gar nicht", und deshalb wählte Baldus eine Arbeit der Gruppe um Pier Paolo Pandolfi aus (32), die sich genau mit dieser Frage beschäftigt. Die Arbeitsgruppe wies nach, dass bei einer krebsassoziierten chromosomalen Translokation außer Fusionsproteinen auch eine onkogene zirkuläre Fusions-RNA entsteht (f-circRNA), die einen Einfluss auf die Zelltransformation und -viabilität sowie Therapieresistenz hat. In einem in vivo Mausmodell gelang es auch tumorwachstumsfördernde Eigenschaften der f-circRNA nachzuweisen. Hier beschleunigte die f-circRNA in Kombination mit dem Fusionsprotein die Leukämiebildung. Diese Beobachtung ist auch für die Wissenschaft relevant, denn in transgenen Mäusen, an denen Translokationen untersucht werden, wird cDNA codiert und es ist nicht möglich, dass sich f-circRNA in diesen Tiermodellen bildet. "Es gibt viel mehr zu beachten als nur die codierende DNA", so das Resümee von Baldus.

Dr. Anita Schweiger
"Best of the year", DGHO, 14.10.16
Literatur:
(1) Arber DA et al. Blood 2016; 127:2391-2405.
(2) Papaemmanuil E et al. N Engl J Med 2016; 374:2209-21.
(3) Gotlib J. N Engl J Med 2016; 374(26):2530-41.
(4) Kantarjian HM et al. N Engl J Med 2016; 375(8):740-53.
(5) Roberts AW. N Engl J Med 2016; 374(4):311-22.
(6) Trneny M et al. EHA 2016; Abstract S440.
(7) Armand P et al. J Clin Oncol 2016; 34 No. 31, 3733-39.
(8) Younes A et al. EHA 2016, Abstr. S793.
(9) Dimopoulos MA et al. J Clin Oncol 2015; 33 (Suppl):Abstract 8509.
(10) Mateos MV et al. EHA 2016, Abstr. E1276.
(11) San-Miguel JF et al. Lancet Oncol 2014;15:1195-206.
(12) Palumbo A et al. ASCO 2016, LBA4.
(13) Dimopoulos MA et al. EHA 2016 LB2238.
(14) Veillette A et al. Crit Rev Oncol Hematol 2013;88(1):168-77.
(15) Park JR et al, ASCO 2016 LBA3.
(16) Kieran MW et al. ASCO/ESMO 2016.
(17) Wolchok JD et al. ASCO 2016.
(18) Eggermont A et al. ESMO 2016 LBA2.
(19) Reck M et al. N Engl J Med 2016; DOI: 10.1056/NEJMoa1606774.
(20) Ferris RL et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 6009).
(21) Nghiem PT et al. N Engl J Med 2016; 374(26):2542-52.
(22) Kaufman H et al. J Clin Oncol 34, 2016 (suppl; abstr 9508).
(23) Neoptolemos JP ASCO 2016 LBA4006.
(24) Ruszniewski P et al. Ann Oncol 2016; 27 (suppl 2) abstr 0-009.
(25) Bruix J et al. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl2): LBA-03.
(26) Motzer RJ et al. N Engl J Med 2015; 373:1803-13.
(27) Choueiri TK et al. Lancet Oncol 2016; 17(7):917-27.
(28) Motzer RJ et al. Lancet Oncol 2015;16:1473-82.
(29) Ravaud A et al. N Engl J Med 2016 (Epub ahead of print).
(30) Rosenberg J et al. Lancet 2016.
(31) Hamdy FC et al. N Engl J Med 2016; 375(15):1415-24.
(32) Guarnerio J et al. Cell 2016; 165(2):289-302.
 
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