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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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09. März 2015

Besseres Allgemeinbefinden mit Siltuximab vs. Placebo/ Gute Wirksamkeit bei Morbus Castleman mit hoher Symptomlast

Patienten mit multizentrischem Morbus Castleman (MCD, engl. multicentric Castleman Disease) haben durch eine Therapie mit Sylvant® (Siltuximab) + Best Supportive Care (BSC) im Vergleich zu Placebo + BSC höhere Chancen, den Gesundheitsnormwert zu erreichen. Dies ergab eine auf dem letzten Jahreskongress der American Society for Hematology (ASH) veröffentlichte Untersuchung (1). Eine weitere auf dem Kongress vorgestellte Auswertung zeigte, dass sich bei Patienten unter Siltuximab + BSC das Therapieergebnis unabhängig von der Symptomlast verbessern kann (2). Siltuximab wurde von Janssen entwickelt und im Mai 2014 zugelassen.

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Mit einem MCD können eine Vielzahl an Symptomen einhergehen: Neben den klassichen B-Symptomen sind häufige (>20%) Symptome Hepatosplenomegalie, pulmonale Symptome, Aszites, Pleuraerguss und Ödeme, Neuropathie, Hautveränderungen und ein hohes Krankheitsgefühl (3). In der auf dem ASH-Kongress vorgestellten Auswertung von van Rhee et al. berichteten die MCD-Patienten zu Beginn der Behandlung über ein unterdurchschnittliches Allgemeinbefinden, gemessen durch den Short Form (SF)-36* Fragenkatalog, der körperliche Verfassung, physische Fähigkeiten, Schmerzempfinden, allgemeine Gesundheit, Vitalität, soziale Fähigkeiten, emotionale Fähigkeiten und geistige Gesundheit evaluiert (1).
 
Die Symptome zu kontrollieren gilt als derzeitiges Therapieziel bei der Behandlung des MCD - daher ist eine Rückkehr zu oder Überschreitung des SF-36 Gesundheitsnormwertes als klinisch relevante Verbesserung zu sehen (1). Signifikante Verbesserungen wurden unter Siltuximab + BSC hinsichtlich des Gesundheitsnormwertes bei den drei Domänen Vitalität, soziale Fähigkeiten und emotionale Fähigkeiten gegenüber Patienten die Placebo + BSC erhielten, erreicht (47,1% vs. 14,3%; Odds Ratio: 5,3 (P = 0,049)); (76,5% vs. 22,5%; Odds Ratio: 11,4 (p=0,014)); (57,9% vs. 20,0%; Odds Ratio: 5,5 (P = 0,011)). In allen anderen Kategorien wurde ein positiver, jedoch nicht signifikanter Gesundheitstrend festgestellt (s. Abb. 1).
 

Abb.1: Anteile der Patienten (in %) im Siltuximab- und im Placebo-Arm, die bei Studienbeginn unter dem Normwert lagen und bei Studienende den Gesundheitsnormwert erreichten – gemessen mit dem SF-36 Fragenkatalog. Erstellt nach (1)


Gute Wirksamkeit bei hoher Symptomlast
 
Eine weitere auf dem ASH-Kongress vorgestellte Auswertung (2) zum MCD untersuchte die Wirksamkeit von Siltuximab + BSC in Patientenpopulationen, die nach Symptomlast gruppiert waren. Als Endpunkt für die gesamte Kohorte wurde die Rate des dauerhaften Ansprechens (definiert als ≥18 Wochen anhaltend) von Tumor und Symptomen definiert. Diese lag bei 34 % im Siltuximab- und 0 % im Placebo-Arm (p=0,0012).5
 
Die Mehrheit der Patienten hatte zu Beginn der Behandlung ≥4 MCD-Symptome. In dieser Subgruppe wurde ein 37% höheres dauerhaftes (definiert als ≥18 Wochen anhaltend) Ansprechen der Tumore und Symptome mit Siltuximab + BSC als mit Placebo + BSC gemessen (p=0,0011). Bei Patienten mit ≥4 Symptomen lag die Rate des dauerhaften (definiert als ≥18 Wochen anhaltend) symptomatischen Ansprechens bei 19 % in der Placebo-Gruppe und 61 % in der Siltuximab-Gruppe (p=0,0027). Der primäre Endpunkt erreichte zwischen den beiden Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied bei Patienten, die weniger als 4 MCD-bedingte Krankheitsanzeichen oder Symptome zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses aufwiesen.
 
In der Subgruppe der MCD-Patienten mit einem Gesamt-Symptomscore von <10 betrug die Rate des dauerhaften (definiert als ≥18 Wochen anhaltend) Ansprechens von Tumor und Symptomen 29,4 % im Siltuximab-Arm und 0% im Placebo-Arm (p=0,0439). Noch deutlicher war der Unterschied in der Gruppe von Patienten mit einem MCD-Symptomscore von ≥10: Hier lag die Ansprechrate auf Siltuximab + BSC bei 42,1% und damit signifikant höher als auf Placebo + BSC mit 0% (p=0,010) (s. Abb. 2). Das dauerhafte (definiert als ≥18 Wochen anhaltend) Ansprechen der Patienten mit ≥10 Symptomen lag bei 68,4% im Siltuximab-Arm gegenüber 21,0% im Placebo-Arm und war somit signifikant überlegen (p=0,013). Insgesamt betrachtet, war die mittlere Abnahme des Symptomscores über alle Zeitpunkte hinweg bei den beiden Gruppen <10 und ≥10 ähnlich in beiden Behandlungsarmen (2).

Abb. 2: Mittlere prozentuale Veränderung des zusammengefassten MCD-Symptomscores vor und nach Behandlung, ausgehend vom Ursprungsscore (Ursprungs-Scores <10 oder ≥10). Erstellt nach 2


Höhere Wirksamkeit und bessere Lebensqualität vs. Placebo
 
Siltuximab ist die erste von der EMA zugelassene und zielgerichtete Therapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit MCD, die HIV- und HHV-8 negativ sind (4). Bereits in der Zulassungsstudie, einer Placebo-kontrollierten Phase-II-Studie mit 79 symptomatischen MCD-Patienten, in der Wirksamkeit und Sicherheit von Siltuximab untersucht wurde, hat sich gezeigt, dass Patienten im Siltuximab-Arm ein signifikant höheres Ansprechen als unter Placebo + BSC erreichten. Das Sicherheitsprofil, definiert durch die Häufigkeit der behandlungsbedürftigen Nebenwirkungen, war ähnlich zwischen den beiden Behandlungsarmen (5). Außerdem wurden  unter Siltuximab + BSC die Hämoglobin-Werte bei signifikant mehr Patienten verbessert (61% vs. 0%, p=0,0002), wodurch signifikant häufiger eine Besserung der Fatigue beobachtet wurde (p=0,0364). Dies manifestierte sich in einer höheren Lebensqualität (6).
 
Literaturhinweise:
(1) Van Rhee et al, ASH Poster 2014; # 4469
(2) Wong et al, ASH Poster 2014; # 4454
(3) American Cancer Society. Castleman disease. Available from:   
http://www.cancer.org/acs/groups/cid/documents/webcontent/003093-pdf.pdf. Letzter Zugriff 13.12.2014
(4) Aktuelle SYLVANT-Fachinformation
(5) van Rhee T, et al., Lancet Oncol 2014 [Epub ahead of print], doi: 10.1016/S1470-2045(14)70319-5
(6) van Rhee T et al., 2014, EHA, P 1209

Quelle: Janssen
 
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