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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. Juni 2016

Behandlungsziel therapiefreie Remission bei CML: Aktuelle Daten der Nilotinib-Absetzstudien ENESTfreedom und ENESTop

Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) stellen einen wichtigen Fortschritt in der CML-Behandlung dar. Unter Tasigna® (Nilotinib) werden häufiger als unter Imatinib die Voraussetzungen zum Eintritt in eine therapiefreie Remission (TFR) erreicht (1-4). In der ENESTfreedom[A]-Studie verblieben 51,6% der CML-Patienten in TFR über mindestens 48 Wochen (3), 57,9% der Teilnehmer der ENESTop[B]-Studie waren über denselben Zeitraum nach Absetzen therapiefrei (5). Ein regelmäßiges standardisiertes molekulares Monitoring ist während der TFR-Phase von entscheidender Bedeutung und sollte nach dem Absetzen engmaschig durchgeführt werden (6,7).
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Die Therapieziele in der Behandlung der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) haben sich in den vergangenen Jahren tiefgreifend verändert (7). Durch den Einsatz von Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) hat sich diese potentiell lebensbedrohliche Erkrankung zu einer chronischen Krankheit gewandelt (7). TKI der zweiten Generation wie Nilotinib (Tasigna®) können häufiger als Imatinib Remissionstiefen im Bereich aktueller Nachweisgrenzen induzieren und bieten damit die Chance auf eine therapiefreie Remission (Treatment-free remission, TFR), wie Prof. Dr. Andreas Hochhaus, Jena, auf einer Pressekonferenz in Berlin erläuterte (1,2).

Rationale für das Absetzen der CML-Therapie

Das Absetzen einer TKI-Therapie ist mit mehreren Vorteilen verbunden: So können insbesondere Nebenwirkungen und Wechselwirkungen mit anderen Medikamenten vermieden werden (8,9). Neben dieser Verbesserung der Lebensqualität spielen aber auch kostenpolitische Aspekte einer solchen Langzeit-Therapie eine wichtige Rolle (10). Eckpfeiler eines erfolgreichen Absetzkonzeptes sind umfassende Kenntnisse zu klinisch relevanten Parametern, um die bestmögliche Wirksamkeit und Sicherheit für den Patienten während des Absetzversuchs zu gewährleisten (10).

Absetzen bei CML: Erkenntnisse der STIM[C]- und EURO-SKI[D]-Studien

Erste Erkenntnisse zum Absetzen der TKI-Therapie in einer größeren CML-Patientenkohorte wurden in der multizentrischen STIM-Studie gesammelt. Die eingeschlossenen Teilnehmer hatten über mindestens drei Jahre Imatinib als Erstlinientherapie erhalten und wiesen mindestens zwei Jahre vor dem Absetzversuch im peripheren Blut keine BCR-ABL-Transkripte mehr auf. Ein molekulares Rezidiv definierte sich in der Studie als zwei positive qRT-PCR[E]-Messungen. In einer Interims-Analyse blieben 12 Monate nach Absetzen der Behandlung 41% der Patienten rezidivfrei (11).

Unterstützt und erweitert werden diese Ergebnisse durch Daten der EURO-SKI-Studie, deren Teilnehmer vor dem Absetzversuch mindestens drei Jahre TKI erhalten hatten und dabei im letzten Jahr eine stabile MR4[F] aufwiesen. Nach einer mittleren TKI-Behandlungsdauer von 91 Monaten hielten 56% ihr Ansprechen – definiert als Verlust der MMR[G] – über einen Zeitraum von 12 Monaten aufrecht (4).

Die Ergebnisse der STIM- und EURO-SKI-Studien unterstreichen, dass CML-Patienten nach Absetzen von TKI in Remission bleiben können. Sie betonen in diesem Zusammenhang die zentrale Rolle eines anhaltenden und tiefen Ansprechens, das unter Nilotinib häufiger als unter Imatinib erreicht wird: So erzielten im 6-Jahres-Update der ENESTnd-Studie 55,7% der Patienten unter Nilotinib 600 mg/d eine MR4,5[H], im Gegensatz zu 32,9% unter Imatinib (400 mg/d) (2).

TFR unter Nilotinib: Aktuelle Ergebnisse der ENESTfreedom- und ENESTop-Studie

Die Frage, ob CML-Patienten mit Erstlinientherapie Nilotinib nach dem Absetzen in einer TFR verbleiben, wird in der ENESTfreedom-Studie untersucht. Die Teilnehmer hatten zuvor mindestens drei Jahre Nilotinib erhalten und über diesen Zeitraum hinweg ein tiefes molekulares Ansprechen (MR4,5) erzielt (3).

In den auf dem ASCO[I] 2016 von Prof. Hochhaus präsentierten ersten Ergebnissen verblieben 48 Wochen nach Absetzen von Nilotinib über die Hälfte (51,6%) der 190 Patienten in einer TFR, definiert als anhaltendes gutes molekulares Ansprechen (MMR; 95% KI[J]: 44,2; 58,9) (3). Die mediane TKI-Therapiedauer betrug 3,6 Jahre – im Vergleich zur EURO-SKI-Studie (91 Monate) ein relativ kurzer Behandlungszeitraum vor dem Absetzen (3). Von 86 Teilnehmern, die im Studienverlauf einen Verlust der MMR aufwiesen und daraufhin wieder Nilotinib erhielten, erreichten 85 (98,8%) unter erneuter Behandlung eine MMR, 76 (88,4%) eine MR4,5 (3). Ein Patient verließ die Studie während der Wiederbehandlungsphase vor erneutem Erreichen der Remission (3). Nilotinib ist somit der erste TKI, der nach relativ kurzer Vorbehandlungsdauer erfolgreich eine TFR bei über der Hälfte der Studienteilnehmer induzieren kann (3).

Die Absetzstudie ENESTop untersucht die behandlungsfreie Remission bei Patienten, die unter mindestens dreijähriger Therapie mit Nilotinib ein dauerhaftes tiefes Ansprechen (MR4,5) erreichen konnten (5). Die Teilnehmer hatten als Erstlinientherapie Imatinib erhalten, währenddessen aber kein tiefes Ansprechen gezeigt. Insgesamt 126 Patienten qualifizierten sich für die Absetzphase; 57,9% davon konnten 48 Wochen nach Beendigung der Therapie eine TFR – kein bestätigter Verlust einer MR4 oder MMR – aufrechterhalten (95% KI: 48,8; 66,7).[5] Von 53 Patienten, die ihr Ansprechen verloren, starteten 51 erneut mit der Behandlung. Von diesen 51 Patienten erzielten 50 (98%) nach Wiederaufnahme der Nilotinib-Therapie eine MMR; 48 (94,1%) bzw. 47 (92,2%) wiesen jeweils eine MR4 bzw. MR4,5 auf (5). Ein Patient wechselte auf einen anderen TKI (4). In beiden Studien wurden in der Behandlung mit Nilotinib keine neuen unerwünschten Ereignisse beobachtet (3,5). In der ENESTfreedom traten während der Konsolidierungs- und Absetzphase bei 16,3% bzw. 24,7% der Patienten muskuloskelettale Schmerzen auf, in der ENESTop jeweils bei 14,3% und 42,1% (3,5).

Die ersten Ergebnisse der ENESTfreedom- und ENESTop-Studie verdeutlichen, dass über die Hälfte aller Studienteilnehmer nach Absetzen von Nilotinib eine über mindestens 48 Wochen anhaltende Remission aufrecht erhalten können, wie Prof. Hochhaus feststellte. Dies gilt sowohl für CML-Patienten mit Erstlinientherapie Nilotinib als auch für Patienten, die unter Imatinib kein tiefes Ansprechen erzielt und auf Nilotinib gewechselt haben. Weiterhin erreichen unter Nilotinib deutlich mehr Patienten die Voraussetzungen zum Absetzen der Therapie: So wiesen in der ENESTnd-Studie 37,9% der Studienteilnehmer unter Nilotinib im Gegensatz zu 21,6% unter Imatinib die Voraussetzung für die Teilnahme an der Absetzstudie ENESTfreedom auf (2). Auch in Bezug auf die Vorbehandlung bietet der Einsatz von Nilotinib Vorteile: So lag die Therapiedauer mit Nilotinib im Rahmen der ENESTfreedom-Studie deutlich unter der Zeit in der EUROSKI-Studie (3,4). Diese wichtigen Erkenntnisse tragen zu einem verbesserten Verständnis in Bezug auf das Absetzen der Behandlung bei.

Novartis unterstützt die Initiierung und Durchführung der bislang größten Anzahl aktueller Absetzstudien, um CML-Patienten in Zukunft die Chance auf Therapiefreiheit und verbesserte Lebensqualität zu ermöglichen (12-17). Das Absetzen der CML-Therapie sollte aktuell nur im Rahmen kontrollierter Studien durchgeführt werden.

Schlüsselfaktor Molekulares Monitoring

Zum Abschluss betonte Prof. Hochhaus die wachsende Bedeutung eines engmaschigen und standardisierten Monitorings in der sich verändernden Therapielandschaft bei CML. Dies sei notwendig, um sowohl die Voraussetzung für das Absetzen der Therapie zu bestimmen, als auch, um bei Verlust des Ansprechens frühzeitig die Behandlung erneut einzuleiten (10,18). Aktuell existieren noch keine Leitlinien zum Monitoring während der TFR-Phase; eine mögliche Empfehlung für die Zeiträume der Verlaufskontrolle, so Prof. Hochhaus, sei in den ersten sechs Monaten nach dem Absetzen einmal pro Monat, im zweiten Halbjahr alle sechs Wochen, danach alle drei Monate (10). Laut Fachformation Tasigna® sollte die Behandlung so lange fortgesetzt werden, wie der Patient einen therapeutischen Nutzen daraus zieht (24,25).

[A] ENESTfreedom: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in Clinical Trials – Following REsponsE in De nOvo CML-CP Patients
[B] ENESTop: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety Trial
[C] STIM: STop IMatinib
[D] EURO-SKI: EUROpean Stop Tyrosine Kinase Inhibitor
[E] qRT-PCR: Quantitative Reverse Transkriptase-Polymerase-Kettenreaktion
[F] MR4: Molecular Response ≤0,01% BCR-ABL (International Scale)
[G] MMR: Major Molecular Response ≤0,1% BCR-ABLIS (International Scale)
[H] MR4,5: Molecular Response ≤0,0032% BCR-ABLIS (International Scale)
[I] ASCO: American Society of Clinical Oncology
[J] KI: Konfidenzintervall
Novartis
Literatur:
(1) Hughes TP, Cercantes F, Spector N et al.: Treatment-Free Remission (TFR) Eligibility in Patients (pts) with Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP) and Residual Disease on Long-Term Imatinib (IM) Who Switched to Second-Line Nilotinib (NIL). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 4029.
(2) Hochaus A, Saglio G, Hughes TP et al.: Impact of Treatment with Frontline Nilotinib (NIL) vs Imatinib (IM) on Sustained Deep Molecular Response (MR) in Patients (pts) with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia in Chronic Phase (CML-CP). ASH Annual Meeting 2015, Orlando, Florida, 5. - 8. Dezember 2015; Abstract 2781.
(3) Hochhaus A, Masszi T, Giles FJ et al.: Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with frontline nilotinib: Results from the ENESTfreedom study. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago, IL, USA, June 3-7, 2016; Abstract #7001.
(4) Richter J, Mahon F, Guilhot J et al.: Stopping Tyrosine Kinase Inhibitors in a very large cohort of european chronic myeloid leukemia patients: results of the EURO-SKI-Trial. 21st Congress of the European Hematology Association (EHA), Copenhagen, Denmark, June 9-12, 2016; Abstract S145.
(5) Hughes HP, Boquimpani C, Ki DK et al: Treatment-free remission (TFR) in patients (pts) with chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) treated with second-line nilotinib (NIL): First results from the ENESTop study. American Society of Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting in Chicago, IL, USA, June 3-7, 2016; Abstract #7054.
(6) Hochhaus A, Ernst T, Saussele S: Chronische Myeloische Leukämie - Absetzen der Therapie zurzeit nur experimentell. Deutsches Ärzteblatt – Perspektiven der Onkologie 2016; 1:36-39.
(7) Smith CC, Shah NP. Tyrosine kinase inhibitor therapy for chronic myeloid leukemia: approach to patients with treatment-naive or refractory chronic-phase disease. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2011; 2011:121-127.
(8) Eliasson L, Clifford S, Baber N, Marin D: Exploring chronic myeloid leukemia patients’ reason for not adhering to the oral cancer drug imatinib as prescribed. Leuk Res 2011; 35(5):626-630.
(9) Noens L, van Lierde MA, De Bock R et al.: Prevalence, determinants and outcomes of nonadherence to imatinib therapy in patients with chronic myeloid leukemia: the ADAGIO study. Blood 2009; 113(22):5401-5411.
(10) Saussele S, Richer J, Hochhaus A, Mahon FX: The concept of treatment-free remission in chronic myeloid leukemia. Leukemia 2016. doi: 10.1038/leu.2016.115.
(11) Mahon FX, Rea D, Guilhot J, Guilhot F, Huguet F, Nicolini F et al.: Discontinuation of imatinib in patients with chronic myeloid leukaemia who have maintained complete molecular remission for at least 2 years: the prospective, multicenter Stop Imatinib (STIM) trial. Lancet Oncol 2010; 11: 1029-1035.
(12) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(13) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(14) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(15) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(16) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01774630. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(17) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604. Letzter Zugriff am 16.06.2016.
(18) Baccarani M, Deininger MW, Rosti G et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122:872-884.
(19) Hochhaus A, Baerlocher GM, Brümmendorf T et al.: DGHO Leitlinie „Chronische Myeloische Leukämie“. Stand Januar 2013. Online verfügbar unter: https://www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/chronische-myeloische-leukaemie-cml/@@view/html/index.html. Letzter Zugriff am 16. Juni 2016.
(20) Leben mit chronischer myeloischer Leukämie. Online verfügbar unter: https://www.leben-mit-cml.de/cml-und- therapie/krankheitsbild/cml-erste-fragen/index.html Letzter Zugriff am 16. Juni 2016
(21) Novell PC: Discovery of the philadelphia chromosome: a personal perspective. J Clin Invest 2007; 117(8):2033-2035.
(22) O'Hare T, Walters DK, Deininger MW et al.: AMN107: tightening the grip of imatinib. Cancer Cell 2005; 7(2):117-119.
(23) Blay JY, Mehren M: Nilotinib: a Novel, Selective Tyrosine Kinase Inhibitor. Semin Oncol 2011; 38:S3-S9.
(24) Fachinformation Tasigna® 150 mg Hartkapseln; Stand: September 2015.
(25) Fachinformation Tasigna® 200 mg Hartkapseln; Stand: September 2015.
 
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