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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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10. September 2015

BNGO Jahreskongress 2015: Bedeutung einer leitliniengerechten Therapie in der Antiemese

Eine antiemetische Therapie, die internationalen Leitlinien folgt, wirkt Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) bestmöglich entgegen, betonte Prof. Petra Feyer, Berlin, bei einem Frühstückssymposium der RIEMSER Pharma GmbH im Rahmen des 3. Kongresses des Berufsverbands Niedergelassener Gynäkologischer Onkologen in Deutschland (BNGO) e.V. in Berlin. Dabei müsse bedacht werden, dass eine inadäquate Antiemese nicht nur die Lebensqualität der onkologischen Patienten beeinträchtige, sondern auch negative Auswirkungen auf deren Überleben habe. Aktuelle Studiendaten, vorgestellt bei der ASCO Jahrestagung 2015, hätten ergeben, dass bei Carboplatin-basierter moderat emetogener Chemotherapie eine Tripel-Antiemese besonders effektiv sei, was sich zukünftig auch in Leitlinien niederschlagen sollte, so Feyer. Das Hauptproblem für Patienten unter Chemotherapie ist heute die verzögerte Übelkeit, die mitunter selbst bei leitliniengemäßer Antiemese auftreten kann, sagte Dr. Jörg Schilling, Berlin, soeben neu gewählter 1. Vorsitzender des BNGO. Ärzte und Pflegepersonal unterschätzten häufig das Ausmaß der verzögerten Übelkeit. Zudem würden Veränderungen in den Leitlinien-Empfehlungen, etwa die Hochstufung AC-basierter Chemotherapie-Regime zur Gruppe der hoch emetogenen Chemotherapien, häufig erst verzögert in die Praxis umgesetzt. Als interessante Neuentwicklung auf dem Weg zu einer noch effektiveren und besonders einfach anzuwendenden antiemetischen Prävention nannte Schilling die orale Fixkombination aus dem neuen, hochselektiven NK1-RA Netupitant und dem bewährten Zweitgenerations-HT3-RA Palonosetron (Akynzeo®), die kürzlich in der EU zugelassen wurde. Schilling kündigte an, dass eine multizentrische, prospektive nicht-interventionelle Studie (NIS) geplant sei, in der mittels eines Fragebogens die Lebensqualität von 2.500 Patienten mit verschiedenen Tumorentitäten erfasst wird, die mehrere Zyklen einer 1- oder 2-Tages-MEC oder -HEC und eine antiemetische Prophylaxe mit Akynzeo erhalten.

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Nausea und Emesis beeinträchtigen Lebensqualität und Überleben onkologischer Patienten

„Übelkeit und Erbrechen unter einer Chemotherapie haben einen bedeutenden Einfluss auf die Lebensqualität von Tumorpatienten und auf ihre Therapietreue“, betonte Prof. Petra Feyer, Berlin, zu Beginn ihres Vortrags. Insbesondere Übelkeit sei für Patienten nach wie vor ein großes Problem. Verschiedene Untersuchungen hätten ergeben, dass das Auftreten von Chemotherapie-induzierter Übelkeit und Erbrechen (CINV) signifikant die Lebensqualität der Patienten reduziere (1,2). Als Risikofaktoren für die akute (binnen 24 Stunden nach Chemotherapie) und verzögerte CINV (bis mehrere Tage nach der Chemotherapie) nannte Feyer junges Lebensalter, weibliches Geschlecht, eine Vorgeschichte mit Reisekrankheit und Schwangerschaftsübelkeit, Erfahrungen in vorheriger Therapie, Angst und geringer Alkoholkonsum.

Problematisch sei, dass die Ausprägung von Übelkeit und Erbrechen insbesondere in der verzögerten Phase von Ärzten und Pflegepersonal häufig unterschätzt werde. So zeige etwa eine internationale prospektive Beobachtungsstudie mit 298 Patienten aus 14 onkologischen Zentren, dass die Diskrepanz zwischen der vom Behandlungsteam geschätzten und der tatsächlich von den Patienten beurteilten CINV unter einer antiemetischen Prophylaxe in der verzögerten Phase bei rund 30% liegt (3). Die Patienten dokumentieren Symptome von Nausea und Emesis früher und häufiger als die Behandler (4). Insgesamt, so Feyer, zeigen die vorliegenden Studiendaten, dass eine gute Lebensqualität für die Patienten nicht nur per se von enormer Bedeutung ist, sondern auch deren Überleben verbessere. „Und die CINV wiederum beeinträchtigt signifikant die Lebensqualität“, so die Berliner Medizinerin.

Emetogenes Potenzial entscheidet über CINV-Prophylaxe

Die antiemetische Prophylaxe orientiert sich in erster Linie am emetogenen Potenzial der Chemotherapeutika. Als hoch emetogen (Emesisrisiko > 90%) gelten z.B. Cisplatin, Streptozotocin, Carmustin und Dacarbazin, als moderat emetogen (Emesisrisiko 30 bis 90%) u.a. Carboplatin, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Ifosfamid, Oxaliplatin, Irinotecan, Azacitidin und Bendamustin, als gering emetogen (Emesisrisiko 10 bis 30%) Etoposid, Gemcitabin, 5- FU, Docetaxel, Paclitaxel, Cetuximab, Bevacizumab, Alemtuzumab, Catumaxumab und Panitumumab und als minimal emetogen (Emesisrisiko < 10%) Vinca-Alkaloide sowie Bleomycin.
 
Hoch emetogene Chemotherapien erfordern internationalen Leitlinien zufolge in der akuten Phase eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA), einem NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) und Dexamethason, sagte Feyer. In der vezögerten Phase wird bislang die Kombination aus dem NK1-RA Aprepitant und unter Dexamethason empfohlen (5,6). Bei allen moderat emetogenen Chemotherapien (MEC) empfehlen die Leitlinien in der akuten Phase bisher dagegen nur eine Zweierkombination (Palonosetron/Dexamethason), gefolgt von einer Monotherapie (Dexamethason oder 5-HT3-RA) in der verzögerten Phase. Dies könnte sich aber in Kürze ändern, sagte Feyer. Bei gering emetogenen Therapien ist eine Monotherapie mit Dexamethason oder einem 5-HT3-RA in der akuten Phase angezeigt, bei minimal emetogenen Chemotherapien ist überhaupt keine antiemetische Prophylaxe notwendig. Auch die Strahlentherapie hat ein emetogenes Potenzial, das oft unterschätzt wird, so Feyer. Vor allem eine Ganzkörperbestrahlung sowie die Bestrahlung des Abdomens erfordere eine konsequente antiemetische Prävention mit einem 5-HT3- RA plus Dexamethason (im Falle der Abdomenbestrahlung optional). “Bei hoch und moderat emetogener kombinierter Radio-Chemotherapie zählt das emetogene Potenzial der Chemotherapie mit dem höchsten emetogenen Potenzial”, betonte Feyer.

„Die Antiemese hat deutliche Fortschritte gemacht“, fasste Feyer den ersten Teil ihres Vortrags zusammen. Der Benefit für die Patienten sei am größten, wenn die Antiemetika leitliniengemäß eingesetzt würden. Internationale Leitlinien zeigten zudem eine hohe Übereinstimmung darin, dass Vertreter von 3 Substanzklassen bei der CINV-Prophylaxe kombiniert werden sollten. „Generell gilt: Prophylaxe geht vor Therapie“, so Feyer.

Neues vom ASCO Meeting 2015

Im zweiten Teil stellte Feyer Neuigkeiten zur Antiemese von der ASCO-Jahrestagung 2015 vor, basierend auf einer Zusammenfassung der Daten, die von Prof. Karin Jordan, Halle/Saale, zur Verfügung gestellt worden waren. Insbesondere ging es dabei um die Fragen, welche Rolle NK1-RA wie Fosaprepitant bei moderat emetogener Chemotherapie spielen und ob auch bei moderat emetogener Carboplatin-basierter Chemotherapie eine Tripel-Antiemese sinnvoll ist.

Die Antworten auf diese Fragen gaben verschiedene beim ASCO-Meeting vorgestellte Abstracts. In einer randomisierten Phase-III-Studie erwies sich eine Tripeltherapie aus einer Einmaldosis Fosaprepitant i.v., Kortikosteroid und 5-HT3-RA bei moderat emetogener Chemotherapie als sichere und überlegene Therapieoption zur CINV-Prophylaxe (7). Auch der 5-HT3-RA Rolapitant konnte seine Effektivität und Sicherheit im Hinblick auf die Prävention von Übelkeit und Erbrechen bei moderat emetogener Chemotherapie unter Beweis stellen (8). Eine Untersuchung von Jordan K et al. wiederum fand heraus, dass bei Carboplatin-basierter moderat emetogener Chemotherapie eine Dreifachantiemese aus 5-HT3-RA, NK1-RA und Dexamethason bestmöglich antiemetisch wirksam ist, wobei sich die neue orale Fixkombination aus dem NK1-RA Netupitant und dem 5-HT3-RA Palonosetron als wirksam und zudem besonders einfach anwendbar erwies (9). Die Autoren der Studie regen aufgrund der überzeugenden Ergebnisse an, dass internationale Leitlinien bei Carboplatin-basierter moderat emetogener Chemotherapie zukünftig eine Tripel-Antiemese empfehlen sollten. „Die Antiemese wird zukünftig einfacher“, subsummierte Feyer. Innovative Darreichungsformen erlaubten zunehmend eine „all on day one“-Gabe bei moderat emetogenen Regimen.

Hauptproblem verzögerte Übelkeit

„Übelkeit und Erbrechen sind für Krebspatienten ein wichtiges Problem“, sagte Dr. Jörg Schilling. Verschiedene Patientenbefragungen aus den Jahren 1983, 1993, 2001 und 2006 hätten gezeigt, dass Nausea und Emesis stets in der Spitzengruppe der am meisten belastenden Nebenwirkungen einer Chemotherapie genannt werden. Einer aktuellen Umfrage des BNGO aus dem Jahr 2015 bei 2.000 Patientinnen mit Mammakarzinom zeigt ein etwas differenzierteres Bild: Unter dem Einfluss der immer besser werdenden antiemetischen Prophylaxe, die heute vielen Patienten unter Chemotherapie zugutekommt, besteht das Hauptproblem für die Patienten heutzutage in der Alopezie, gefolgt von Fatigue und Müdigkeit. Das wichtigste Problem bei der Übelkeit ist die verzögerte Symptomatik an den Tagen nach der Chemotherapie. Sie wurde bei den am meisten belastenden Nebenwirkungen der Chemotherapie an vierter Stelle genannt. An Platz 6 wird die akute Übelkeit genannt, während Erbrechen heute ein eher seltenes Ereignis unter einer Chemotherapie, die von einer leitliniengerechten Antiemese flankiert wird, darstellt.

Wie Schilling berichtete, wird in den ASCO-Empfehlungen zur Antiemese aus dem Jahr 2011 erstmals die Kombinationstherapie aus dem Anthrazyklin Doxorubicin und Cyclophosphamid – beide moderat emetogen – als hoch emetogen (HEC) eingestuft (5). Der Einsatz dieser Kombination (AC) erfordert demnach wie alle anderen hoch emetogenen Chemotherapien in der akuten Phase eine Triple-Antiemese aus einem 5-HT3-RA, einem NK1-RA und Dexamethason in der akuten Phase.

Antiemetische Leitlinien in der gynäko-onkologischen Praxis

Schilling stellte eine Dokumentation des BNGO zur antiemetischen Therapie aus dem Jahr 2013 vor, die zum Ziel hatte, die Bekanntheit nationaler und internationaler Leitlinien unter den BNGO-Mitgliedern und die Umsetzung der Guidelines in die Praxis zu überprüfen. Es handelte sich um eine retrospektive Auswertung der Daten von 250 Patientinnen mit Mammakarzinom (medianes Alter 58 Jahre) unter einer adjuvanten (80%) bzw. neoadjuvanten (20%) AC-Chemotherapie, die mittels des ODM Quasi Gyn Online Programms durchgeführt wurde (10). Ausgewertet wurden jeweils die Zyklen 1 und 3 im Zeitraum Oktober 2012 bis August 2013. Die Daten stammten aus 49 beteiligten BNGO-Praxen.

Die befragten Ärzte gaben an, dass die ASCO-Leitlinien zur Antiemese ihnen am geläufigsten seien, dass sie sich in der Praxis aber besonders häufig an den Empfehlungen der Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie (AGO) e.V. orientierten. Die Änderung der emetogenen Risikogruppe des AC-Regimes in HEC war 94% der Ärzte bekannt und 84% gaben an, die empfohlene Dreifachantiemese mit 5-HT3-RA, NK1-RA und Dexamethason bei diesem Therapieregime bereits umzusetzen. 12% planen die Umsetzung in Zukunft und 19% gaben an, ihr Therapieverhalten geändert zu haben.
 
Ein Blick auf die tatsächlich umgesetzte antiemetische Prophylaxe an Tag 1 der Zyklen 1 und 3 offenbarte nach Angaben von Schilling allerdings eine Diskrepanz zwischen den Angaben der Ärzte und der klinischen Realität: Nur 33% (Zyklus 1) bzw. 35% (Zyklus 3) verschrieben ihren Patientinnen tatsächlich eine Triple-Antiemese, während 46% bzw. 44% (Zyklus 1 bzw. 3) lediglich eine Zweifach-Antiemese unter Verzicht auf einen NK1-RA realisierten. „Obwohl die antiemetischen Leitlinien bei etwa 82% der befragten Ärzte bekannt sind, wurden sie im ersten Zyklus einer AC-haltigen Chemotherapie nur bei 33% der Patientinnen angewandt“, fasste Schilling zusammen. Die Tatsache, dass sich vom ersten zum dritten Zyklus keine wesentlich Veränderungen in der antiemetischen Therapie ergeben hätten, lasse dennoch darauf schließen, dass die Behandler insgesamt mit dem Erfolg ihrer antiemetischen Strategie zufrieden waren.

Wirkungsvolle und einfach durchführbare CINV-Prävention mit NEPA

Als interessante Neuentwicklung auf dem Weg zu einer noch effektiveren und besonders einfach anzuwendenden antiemetischen Prophylaxe nannte Schilling die Kombination aus dem neuen, hochselektiven NK1-RA Netupitant (300mg) und dem bewährten Zweitgenerations-HT3-RA Palonosetron – NEPA (Akynzeo®) – die mittlerweile in der EU zugelassen wurde. Die orale Fixkombination aus 2 Wirkstoffen in einer Kapsel bietet nach Schillings Angaben die Möglichkeit, mit nur einer einzigen Gabe pro Zyklus eine effektive duale antiemetische CINV-Prävention über den gesamten Zyklus zu erreichen.
 
Eine pivotale Phase II-Dosisfindungsstudie bei Patienten unter Cisplatin-basierter HEC (primärerer Endpunkt: komplettes Ansprechen) habe gezeigt, dass 90% der Patienten komplett geschützt seien (11), so Schilling. Die Nebenwirkungen waren gering und traten laut Schilling dosisunabhängig in allen Armen auf. In eine weitere zulassungsrelevante Phase-III-Studie wurden Patienten mit soliden Tumoren unter Anthrazyklin-Cyclophosphamid (AC)-basierter Chemotherapie eingeschlossen, überwiegend Frauen, mit Mammakarzinom (12). 1.455 Patienten hatten vor ihrer zytostatischen Therapie entweder NEPA plus Dexamethason (12 mg) oder Palonosetron plus Dexamethason (20 mg) erhalten. Primärer Studienendpunkt war das Komplettansprechen in der verzögerten Phase, sekundäre Endpunkte fehlende Emesis und fehlende signifikante Nausea. Zudem wurden die Nebenwirkungen über verschiedene Chemotherapiezyklen erfasst. Die Kombination NEPA/Dexamethason war der Kombination Palonosetron/Dexamethason sowohl in der Akutphase wie auch in der verzögerten und Gesamtphase signifikant überlegen; der primäre Endpunkt wurde erreicht. Signifikant mehr Patienten erreichten unter NEPA ein Komplettansprechen über alle Chemotherapiezyklen hinweg (p<0,0001). Eine vergleichbare Überlegenheit von NEPA/ Dexamethason gegenüber Palonosetron zeigte sich auch für die sekundären Endpunkte. Nebenwirkungen unter NEPA waren selten und nicht häufiger als unter Palonosetron/Dexamethason. Häufigste unerwünschte Effekte waren Kopfschmerzen (3,5% NEPA, 2,8% Palonosetron) und Verstopfung (2% NEPA, 2,2% Palonosetron).

Die letzte pivotale Phase-III-Studie, die Schilling vorstellte, war eine multinationale, randomisierte Phase-III-Studie bei 412 Patienten unter mehreren Zyklen einer hoch bzw. moderat emetogenen Chemotherapie (13). Die Patienten hatten entweder NEPA (n=308) oder Aprepitant/Palonosetron (n=104), jeweils in Kombination mit Dexamethason, erhalten. Der Anteil der Patienten mit komplettem Ansprechen war in allen untersuchten Zyklen gleichbleibend hoch. NEPA zeigte etwas höhere Ansprechraten (2 bis 7% höher) als Aprepitant/Palonosetron. Die statistische Signifikanz wurde verfehlt, aber der Effekt war über alle Zyklen konsistent. Unter NEPA waren 84 bis 92% der Patienten ohne signifikante Übelkeit, unter Aprepitant/Palonosetron 81 bis 87%. Die Nebenwirkungen waren in beiden Armen vergleichbar ausgeprägt, sagte Schilling. Häufigste Nebenwirkungen unter NEPA waren Kopfschmerzen (3,6%) und Obstipation (1,0%).

In Planung ist, laut Schilling, eine multizentrische, prospektive, nicht-interventionelle Studie (NIS) mit Akynzeo®, die er gemeinsam mit Prof. Karthaus, München, leiten wird. In der für über 2 Jahre angelegten Untersuchung wird mittels eines Fragebogens die Lebensqualität von 2.500 Patienten mit verschiedenen soliden Tumoren und hämatologischen Neoplasien erfasst, die mehrere Zyklen einer 1- oder 2-Tages-MEC oder -HEC und auf individuelle Entscheidung des jeweiligen behandelnden Arztes als antiemetische Prophylaxe eine Antiemese mit Akynzeo erhalten. Teilnehmen sollen 125 bis 250 onkologische Zentren (10 bis 20 Patienten pro Zentrum). Primärer Endpunkt der Untersuchung ist die Lebensqualität (erfragt mittels FLIE-Fragebogen), sekundäre Endpunkte sind komplettes Ansprechen (kein Erbrechen, keine Rescue-Medikation; ermittelt über Patienten-Tagebuch) sowie Sicherheitsdaten und Nebenwirkungen. Mit ersten Ergebnissen der Untersuchung ist laut Schilling im Jahr 2017 zu rechnen.

Dr. Claudia Schöllmann
Frühstückssymposium RIEMSER Pharma GmbH, „Leitliniengerechte Therapie in der Antiemese - Was gibt es Neues?“ anlässlich des 3. BNGO Kongresses am 3. und 4. Juli in Berlin
Literatur:

(1) Lindley CM et al. Qual Life Res. 1992;1:331–40.
(2) Fernandez-Ortega P et al. Support Care Cancer 2012;20:3141-8.
(3) Grunberg S et al. Cancer. 2004;100:2261-8.
(4) Basch E. et al. NEJM 2010;362(10):865-9.
(5) Basch E et al. J Clin Oncol 29:4198-4198, 2011
(6) Roila, F. et al Ann Oncol 21: v232–v243, 2010.
(7) Rapoport B et al. J Clin Oncol 33(15s) suppl; ASCO Annual Meeting 2015, Abstract 9629.
(8) Hesketh P. et al. J Clin Oncol 33(15s) suppl; ASCO Annual Meeting 2015, Abstract 9622.
(9) Jordan K et al. J Clin Oncol 33(15s) suppl; ASCO Annual Meeting 2015, Abstract 9565.
(10) Schilling J. Hindenburg H.-J, Oncol Res Treat 2015;38(suppl 2):1-23 (DOI:10.1159/000381238), Abstr. 21
(11) Hesketh PJ et al, Ann Onc 2014; 25(7): 1340–6.
(12) Aapro M et al, Ann Oncol 2014; 25(7): 1328-33.
(13) Gralla R et al. Ann Oncol 2014;25(7):1333-9.

 
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