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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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02. Dezember 2015

Antiemese bei moderat emetogener Chemotherapie: Eintägiges Dreierregime mit Fosaprepitant ist dreitägiger Standardantiemese überlegen

Die Einmalgabe des intravenösen NK1-Rezeptorantagonisten (NK1-RA) Fosaprepitant (IVEMEND®) in Kombination mit einem 5-HT3-Rezeptorantagonisten (5-HT3-RA) und Dexamethason verbesserte bei Patienten, die eine moderat emetogene Chemotherapie (MEC) erhielten, die Prophylaxe der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und des Chemotherapie-induzierten Erbrechens (CINV) gegenüber der derzeit als Standard geltenden Antiemese mit einem 5-HT3-RA und Dexamethason signifikant.

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Das eintägige Dreierregime mit dem intravenösen NK1-RA war sowohl in der verzögerten Phase (25-120 h nach der Chemotherapie) als auch im gesamten Risikozeitraum (0-120 h nach der Chemotherapie) signifikant wirksamer (jeweils p < 0,001) als das dreitägige Prophylaxeregime mit Ondansetron und Dexamethason. Die Ergebnisse der soeben publizierten internationalen Phase-III-Studie (1) mit 1.015 randomisierten Patienten zeigen in der verzögerten Phase und im Gesamtzeitraum einen Unterschied von über 10% zugunsten des Kombinationsregimes mit Fosaprepitant und gelten damit gemäß internationaler Definitionen (2) als klinisch relevant.

In der in 125 Zentren in 30 Ländern durchgeführten doppelblinden, randomisierten Studie waren zum ersten Mal Wirksamkeit und Sicherheit einer Einmaldosis Fosaprepitant in Kombination mit einem 5‑HT3‑RA und Dexamethason zur Prävention der durch eine MEC hervorgerufenen CINV bei einem definierten Patientenkollektiv untersucht worden. Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC)-basierte Regime waren ausgeschlossen. Die Therapiearme waren sowohl hinsichtlich der Patientencharakteristika als auch der verabreichten Chemotherapien ähnlich. Die meisten Patienten in beiden Armen erhielten ein eintägiges Therapieregime (71,3% im Fosaprepitant-Arm und 69,9% im Kontrollarm). Die in beiden Armen am häufigsten eingesetzten Zytostatika waren Carboplatin (~53%) und Oxaliplatin (~22%).

Die Antiemese im Fosaprepitant-Arm bestand aus 150 mg i.v. Fosaprepitant zusammen mit oralem Ondansetron und oralem Dexamethason nur an Tag 1 vor der Applikation der Chemotherapie. Etwa 8 h nach der Chemotherapie erhielten die Patienten in beiden Studienarmen erneut Ondansetron. An den Tagen 2 und 3 wurde im Fosaprepitant-Arm eine Placebo-Kapsel verabreicht. Im Kontrollarm wurde an Tag 1 eine Placebo-Infusion mit Kochsalzlösung zusammen mit oralem Ondansetron und oralem Dexamethason und an den Tagen 2 und 3 erneut orales Ondansetron gegeben. Primärer Endpunkt war das Erreichen eines kompletten Ansprechens in der verzögerten Phase (Complete Response, CR: kein Erbrechen, keine Notfallmedikation). Sekundäre Endpunkte waren u.a. das Erreichen einer CR im gesamten Risikozeitraum und in der akuten Phase (0-24 h) nach der Chemotherapie sowie kein Erbrechen in den gesamten fünf Tagen nach der Chemotherapie.

In der verzögerten Phase erreichten mit 78,9% signifikant mehr mit Fosaprepitant behandelte Patienten eine CR als im Kontrollarm, wo nur 68,5% komplett auf die Antiemese ansprachen (p < 0,001). Ebenfalls signifikant war der Unterschied während der gesamten fünf Tage nach der Chemotherapie, während derer 77,1% der Patienten im Fosaprepitant-Arm, aber nur 66,9% der Patienten ohne Fosaprepitant eine CR erreichten (p < 0,001). In der akuten Phase gab es hinsichtlich des kompletten Ansprechens zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Sowohl in der verzögerten Phase (83,9% vs. 75,1%, p < 0,001) als auch im gesamten fünftägigen Risikozeitraum mussten jedoch signifikant mehr mit Fosaprepitant behandelte Patienten nicht erbrechen (82,7% vs. 72,9%, p < 0,001). Auch unter belastender Übelkeit während der fünf Tage nach der Chemotherapie litten die mit der Dreierantiemese behandelten Patienten signifikant seltener (p < 0,026). Im Fosaprepitant-Arm fühlten sich signifikant mehr Patienten durch CINV in ihrem täglichen Leben nicht beeinträchtigt (Functional Living Index-Emesis [FLIE] Gesamtpunktzahl >108) als in der Kontrollgruppe (81% versus 75,5%; p=0,043).

Die Verträglichkeit der beiden Antiemeseregime war vergleichbar. Nebenwirkungen traten bei 8,5% der Patienten im Fosaprepitant-Arm und 9,1% der Patienten im Kontrollarm auf. Bei einem Patienten im Fosaprepitant-Arm kam es zu einer als schwerwiegend eingestuften Nebenwirkung (Überempfindlichkeitsreaktion), im Kontrollarm wurden zwei der auftretenden Nebenwirkungen als schwerwiegend eingestuft (Verschlechterung einer vorbestehenden Verstopfung und allergische Reaktion).

Die Phase-III-Studie hatte zum ersten Mal Wirksamkeit und Sicherheit einer eintägigen Antiemese mit Fosaprepitant, einem 5-HT3 RA und einem Kortikosteroid mit dem derzeit von Leitlinien als Standard empfohlenen mehrtägigen Regime (3) bestehend aus 5-HT3-RA und Dexamethason bei einem klar definierten Patientenkollektiv unter MEC ohne Anthrazyklin/Cyclophosphamid (AC)-basierte Regime verglichen. Die Studie zeigte nicht nur einen statistisch-signifikanten und klinisch relevanten Vorteil von 10% (2,4), sondern sie liefert auch erste Hinweise darauf, dass eine einmalige Dreierantiemese mit Fosaprepitant als antiemetische Prophylaxe bei Patienten unter MEC ausreichend sein könnte. Aufgrund der großen Heterogenität der als MEC klassifizierten Regime sind allerdings noch weitere Studien notwendig.

MSD
Literatur:

(1) Weinstein C, Jordan K, Green SA. et al. Single-dose fosaprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting associated with moderately emetogenic chemotherapy: results of a randomized, double-blind phase III trial. Ann Oncol 2015 Oct 20. pii: mdv482. [Epub ahead of print]
(2) Roila F, Herrstedt J, Aapro M, et al. Guideline update for MASCC and ESMO in the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting: results of the Perugia consensus conference. Ann Oncol 2010; 21(suppl 5): v232-v243.
(3) Basch E, Prestrud AA, Hesketh PJ, et al. Antiemetics: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline update. J Clin Oncol 2011; 29: 4189-4198.
(4) http://www.mascc.org/assets/Guidelines-Tools/mascc_antiemetic_german_2014.pdf, S. 8.

 
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