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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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22. Juli 2016

Fortgeschrittene systemische Mastozytose: 60% Ansprechen auf Midostaurin

In einer der größten und längsten Studien zur fortgeschrittenen systemischen Mastozytose (SM) erreichten 60% der Patienten unter Midostaurin eine vollständige oder teilweise Verbesserung krankheitsbedingter Organschäden (1).  Die fortgeschrittene SM umfasst verschiedene Erkrankungsbilder mit zum Teil schlechter Verlaufsprognose (2-5); derzeit existieren für die meisten Betroffenen keine zugelassenen Behandlungen (5).
Die aktuellen Studiendaten unterstreichen das therapeutische Potential von Midostaurin bei seltenen Blutkrebserkrankungen (1,6). Die Einreichung von Zulassungsanträgen zur Behandlung der fortgeschrittenen SM und der Akuten Myeloischen Leukämie ist geplant (7). Die Behandlung mit Midostaurin führt bei Patienten mit fortgeschrittener systemischer Mastozytose (SM) zu einer Gesamtansprechrate von 60% (95%-Konfidenzintervall (KI): 49; 70; p<0,001), definiert als vollständiges und teilweises Ansprechen (1). Dies belegen aktuelle Daten einer Phase-II-Studie, die kürzlich im Fachjournal New England Journal of Medicine (NEJM) publiziert wurden. Bei Patienten der primären Wirksamkeitspopulation, die ein Ansprechen zeigten, betrug die mittlere Dauer dieses Ansprechens 24,1 Monate (95%-KI: 10,8; nicht bestimmt) (1).

„Die Ergebnisse zeigen, dass die Behandlung mit Midostaurin zu einer deutlichen Verbesserung des Krankheitsverlaufes und der Symptomlast bei Patienten mit unterschiedlichen Formen der Erkrankung führt“, so Prof. Andreas Reiter, Klinik für Hämatologie und Onkologie der Universitätsmedizin Mannheim. „Sollte es zu einer Zulassung kommen, wird Midostaurin für diese Patienten eine dringend benötigte Therapieoption darstellen.“

Die fortgeschrittene SM umfasst eine Gruppe seltener hämatologischer Erkrankungen, die durch eine unkontrollierte Vermehrung abnormer Mastzellen charakterisiert sind (8). Diese kann unter anderem im Knochenmark, in der Leber sowie der Milz auftreten und zur Schädigung des jeweiligen Organs führen (4). Genetisch liegen der Erkrankung häufig Mutationen des KIT-Gens zugrunde, die zu einer Überaktivierung intrazellulärer Signalwege führen (5). Der klinische Verlauf einer fortgeschrittenen SM ist meist ungünstig: So liegt das Gesamtüberleben bei einem Großteil der Patienten je nach Form der Erkrankung zwischen sechs Monaten und 3,5 Jahren (2,3). Für die meisten Patienten existiert keine zugelassene Behandlung (5).

Die pivotale, prospektive Phase-II-Studie CPKC412D2201 ist die bislang größte und längste Untersuchung zur fortgeschrittenen SM. Insgesamt nahmen 116 Patienten teil, 89 davon wiesen messbare Organschäden auf und wurden in die primäre Wirksamkeitspopulation aufgenommen (1). Alle Teilnehmer erhielten Midostaurin als orale Monotherapie. Bei einem Progress der Erkrankung oder dem Auftreten von Toxizitäten wurde die Behandlung abgesetzt.

In der Studie erreichten Patienten unter Midostaurin ein mittleres Gesamtüberleben von 28,7 Monaten (95%-KI: 18,1; nicht bestimmt) (1). Bei 78% führte die Therapie sowohl zur Reduktion der Mastzelldichte im Knochenmark als auch zu einer reduzierten Tryptase-Konzentration im Serum – ein wichtiges Maß zur Bestimmung der Mastzellzahl im Körper; beides war mit einer Verbesserung des Krankheitsverlaufes assoziiert (1).

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren gastrointestinaler Natur. Mit Ausnahme von Übelkeit und Erbrechen verbesserten sich – ermittelt mit dem Memorial Symptome Assessment Scale-Fragebogen – unter Midostaurin alle 32 untersuchten Symptome (p<0,001) (1). Weiterhin hatte die Behandlung eine positive Auswirkung auf die Lebensqualität, die anhand eines Zwölf-Punkte-Fragebogens beurteilt wurde: So zeigte sich im Vergleich zum Ausgangswert ein signifikanter Anstieg des Mental Health Scores und des Physical Health Scores um 26% bzw. 29% (jeweils p<0,001) (1).

Die Ergebnisse der Phase-II-Studie unterstützt eine Veröffentlichung des französischen Referenzzentrums für Mastozytose (CEREMASTA), die zeitgleich im NEJM veröffentlicht wurde (9). Darin untersuchten Forscher die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Midostaurin bei 28 Mastozytose-Patienten. Nach einem mittleren Follow-up von 18,5 Monaten (3 bis 36 Monate) lag die Gesamtansprechrate unter Midostaurin bei 71% Die Gesamtüberlebensrate betrug nach einem vergleichbaren Follow-up-Zeitraum 42,7% (95%-KI: 1,0; 18,0), im Gegensatz zu 14,9% (95%-KI: 6,0; 36,0) einer historischen Kontrollgruppe (p=0,03) (9). Patienten der Kontrollgruppe wiesen gegenüber Patienten unter Midostaurin ein mehr als doppelt so hohes Sterberisiko auf (HR=2,2; 95%-KI: 1,08; 4,47; p=0,02). Als häufigste Nebenwirkungen wurden Übelkeit und Erbrechen bei 89% der Teilnehmer beobachtet, 18% davon beendeten daraufhin die Behandlung vorzeitig. Weitere Nebenwirkungen waren Lymphozytopenien ohne opportunistische Infektionen bei 61% und eine erhöhte Photosensitivität bei 25% (9). Die aktuellen Ergebnisse, so die Autoren der beiden Studien, bestätigen die Wirksamkeit von Midostaurin bei Patienten mit fortgeschrittener Mastozytose (1,9).

Die systemische Mastozytose (SM)

Weltweit ist etwa 1 von 20.000 bis 40.000 Menschen betroffen (8). Im Mittelpunkt steht die unkontrollierte Vermehrung von Mastzellen in einem oder mehreren Organen. Ursache der SM ist in den meisten Fällen eine Mutation des KIT-Gens. Die häufigste Mutation, die sogenannte D816V Substitution, tritt bei etwa 90% aller Patienten auf und führt zu einer gestörten Aktivierung des KIT-Enzyms. Dies hat eine gesteigerte Proliferation der Mastzelle zufolge (5,11). In der fortgeschrittenen SM resultiert die unkontrollierte Vermehrung neoplastischer Mastzellen in Organschäden (z.B. Leberdysfunktion), reduzierten Blutzellkonzentrationen und Gewichtsverlust (4,5). Die Betroffenen leiden zudem unter belastenden systemischen Symptomen wie Pruritus; dieser wird durch Entzündungsmediatoren wie Histamin hervorgerufen, die von Mastzellen verstärkt sekretiert werden (4,5). Die fortgeschrittene SM umfasst die aggressive systemische Mastozytose (ASM), die Mastzellleukämie (MCL) und die systemische Mastozytose mit assoziierter hämatologischer Neoplasie (SM-AHN) (4,5). Das mittlere Überleben beträgt für die ASM 3,5 Jahre, für die MCL 6 Monate und für die SM-AHN etwa 2 Jahre (2-5).

A CEREMAST: Le CEntre de RÉférence des MASTocytoses.
Novartis
Literatur:
(1) Gotlib J, Kluin-Nelemans HC, George TI, et al.: Efficacy and Safety of Midostaurin in Advanced Systemic Mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26):2530-2541.
(2) Lim KH, Tefferi A, Lasho TL et al.: Systemic mastocytosis in 342 consecutive adults: survival studies and prognostic factors. Blood 2009; 113:5727-5736.
(3) Georgin-Lavialle S, Lhermitte L, Dubreuil P et al.: Mast cell leukemia. Blood 2013; 121(8):1285-1295.
(4) Arock M, Akin C, Hermine O: Current treatment options in patients with mastocytosis: status in 2015 and future. European Journal of Haematolgy 2015; 94(6):474-490.
(5) Verstovsek S: Advanced systemic mastocytosis: the impact of KIT mutations in diagnosis, treatment, and progression. Eur J Haematol 2013; 90(2):89-98.
(6) Stone RM, Mandrekar S, Sanford BL et al.: The Multi-Kinase Inhibitor Midostaurin Prolongs Survival Compared with Placebo in Combination with Daunorubicin/Cytarabine Induction, High-Dose C Consolidation, and As Maintenance Therapy in Newly Diagnosed Acute Myeloid Leukemia Patients Age 18-60 with FLT3 Mutations: An International Prospective Randomized P-Controlled Double-Blind Trial (CALGB 10603/RATIFY [Alliance]). ASH Annual Meeting 2015, Orlando (FL), USA, December 5-8, 2015; Abstract 6.
(7) Novartis Pharmaceuticals. Produktübersicht Midostaurin. Stand: Januar 2016. Online verfügbar unter:
www.novartis.com/sites/www.novartis.com/files/2a_Innovative_medicines_DE.pdf. Letzter Zugriff am 21. Juli 2016.
(8) Orpha.net: Systemic Mastocytosis. Stand: Dezember 2008. Online verfügbar unter:
www.orpha.net/consor/cgi-bin/OC_Exp.php?Expert=2467. Letzter Zugriff am 21. Juli 2016.
(9) Chandesris MO, Damaj G, Hermine O et al.: Midostaurin in advanced systemic mastocytosis. N Engl J Med 2016; 374(26):2605-2606.
(10) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00233454. Letzter Zugriff am 21. Juli 2016.
(11) Garcia-Montero AC, Jara-Acevedo M, Teodosi C et al.: KIT mutation in mast cells and other bone marrow hematopoietic cell lineages in systemic mast cell disorders: a prospective study of the Spanish Network on Mastocytosis (REMA) in a series of 113 patients. Blood 2006; 108(7):2366-2372.
 
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