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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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01. Dezember 2016

Anaylsen zu Fehlregulationen bei Proteininteraktionen

Das Protein Fas kann eine Apoptose entweder verhindern oder begünstigen – je nachdem, in welcher Form es vorkommt. Forscher vom Helmholtz Zentrum München und der Technischen Universität München konnten gemeinsam mit internationalen Kollegen klären, wie diese Entscheidung zustande kommt. Die Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse zu molekularen Mechanismen von Tumorerkrankungen und sind nun in ‚eLife‘ erschienen.
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Wir kennen das Problem: Beim Aufbauen der Einkäufe aus dem Möbelhaus verwenden alle denselben Bauplan. Dennoch kann sich im Laufe mehrerer Zwischenschritte das Endprodukt stark unterscheiden. Etwas ganz ähnliches kann passieren, wenn aus Genen Proteine werden. Denn das Erbgut wird zunächst in die mRNA umgeschrieben, um diese dann in Proteine zu übersetzen. Doch die mRNA kann durch Zwischenschritte, die der Fachmann alternatives Spleißen nennt, verändert und zurechtgeschnitten werden, so dass letztlich aus demselben Bauplan unterschiedliche Proteine hergestellt werden.

Ein interessantes Beispiel für alternatives Spleißen ist die mRNA des Fas-Gens.* Je nachdem, welche Zwischenschritte stattfinden, kann das fertige Protein den kontrollierten Zelltod (die Apoptose) entweder verhindern oder begünstigen. "Die richtige Balance dieser gegensätzlichen Prozesse ist abhängig vom Zelltyp und kann bei Fehlregulation zu unkontrolliertem Zellwachstum und Krebserkrankungen führen", erklärt Prof. Dr. Michael Sattler, Direktor des Instituts für Strukturbiologie (STB) am Helmholtz Zentrum München. Gemeinsam mit seinem Kollegen Prof. Dr. Juan Valcárcel Juárez vom Centre de Regulació Genòmica (CRG) in Barcelona haben er und sein Team nun detaillierte Erkenntnisse gewonnen, welche Zwischenschritte ablaufen und wie diese zu den verschiedenen Formen des Fas-Proteins führen.

"Im Mittelpunkt unseres Interesses stand das Protein RBM5, das bei Lungentumoren oft Mutationen aufweist", so Dr. André Mourão vom STB. "RBM5 dient als Verbindungsstück zwischen der mRNA und den Proteinen des Spleiß-Apparates", erläutert die Koautorin Dr. Sophie Bonnal vom CRG Barcelona weiter. In dieser zentralen Position entscheide RBM5 darüber, welche Form von Fas exprimiert werde und steuere so die Balance zwischen den beiden Formen.**

"Durch unsere Untersuchungen mittels Kernspinresonanz (nuclear magnetic resonance, NMR)-Spektroskopie am Bayerischen NMR-Zentrum in Garching konnten wir die Raumstruktur aufklären, und verstehen wie diese Wechselwirkungen exakt stattfinden", erläutert Studienleiter Sattler.***
 

Das Protein RBM5 hilft, den Spleiß-Apparat zur Boten-RNA zu bringen, indem es an eines dieser Proteine bindet. Dadurch entscheidet RBM5, welche Isoform von Fas hergestellt wird. © Helmholtz Zentrum München
Das Protein RBM5 hilft, den Spleiß-Apparat zur Boten-RNA zu bringen, indem es an eines dieser Proteine bindet. Dadurch entscheidet RBM5, welche Isoform von Fas hergestellt wird. © Helmholtz Zentrum München



Um ihre Ergebnisse zu bestätigen, mutierten die Wissenschaftler die entsprechenden Interaktionsstellen der Proteine im Reagenzglas und konnten feststellen, dass die gefundenen Wechselwirkungen in der Zellkultur daraufhin nicht mehr stattfanden.

"Der Prozess des alternativen Spleißens betrifft zahlreiche Funktionen und Prozesse und eine Fehlregulation kann Krebserkrankungen auslösen. Daher ist das Verständnis für die genauen Vorgänge von großer Wichtigkeit", ordnet Sattler die Ergebnisse ein. Den Autoren zufolge wurden in derartiger Strukturtiefe bisher nur wenige Proteininteraktionen analysiert, die das alternative Spleißen beeinflussen. Künftig wollen die Forscher exakt bestimmen, wie RBM5 an die mRNA bindet und ob es zusätzliche Interaktionen mit dem Spleißapparat gibt, der aus zahlreichen weiteren Komponenten besteht.

* Fas ist auch bekannt als CD95 oder APO-1. Je nachdem, ob ein bestimmter Bereich (Exon 6) in der mRNA enthalten ist oder nicht, entsteht ein membranständiges pro-apoptotisches Protein oder eine lösliche Form im Zellinneren, die der Apoptose entgegen wirkt. Als pro-apoptotisches Protein verhindert Fas, dass sich irrläufige Zellen unkontrolliert vermehren, während die anti-apoptotische Form dazu führt, dass sich solche Zellen ausbreiten können.
** Der Name ist ein Akronym für (engl.) RNA Binding Motif 5. Bei RBM5 handelt es sich um ein Protein, was in verschiedenen Krebsarten (speziell in der Lunge) nachweislich falsch reguliert wird.
*** Eine sogenannte OCRE (octamer repeat of aromatic residues) Domäne des Proteins RBM5 bindet an den C-terminus des spleißosomalen Proteins SmN und ist so wichtig für die Regulation des alternativen Spleißens.
Helmholtz Zentrum München
Literatur:
Mourão A, Bonnal S,  Soni K, et al.
Structural basis for the recognition of spliceosomal SmN/B/B’ proteins by the RBM5 OCRE domain in splicing regulation.
eLife, doi: 10.7554/eLife.14707
https://elifesciences.org/content/5/e14707
 
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