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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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19. Juni 2015

Aktuelles zu Onkologie-Präparaten in der klinischen Praxis und über die Forschung an innovativen Medikamenten

Aktuell liegen umfangreiche therapeutische Erfahrungen zum wirksamen und sicheren Einsatz von Onkologie-Präparaten vor, etwa zu Sorafenib (Nexavar®) beim Leberzell- und Nierenzellkarzinom sowie Regorafenib (Stivarga®) beim Kolorektalkarzinom. Dennoch besteht bei vielen neoplastischen Erkrankungen nach wie vor ein hoher therapeutischer Bedarf. Bayer forscht deshalb intensiv an innovativen Medikamenten, die Tumorzellen auf unterschiedlichen Wegen am Wachstum hindern oder zerstören können. Aktuell befinden sich eine Reihe vielversprechender Wirkstoffkandidaten in der Entwicklungspipeline, von denen Copanlisib bei Non-Hodgkin-Lymphomen und ODM-201 bei kastrationsresistentem Prostatakrebs bereits in der klinischen Prüfung der Phase III sind. Essentielles Element bei der Erforschung und Entwicklung neuer Medikamente ist die Kooperation mit externen Partnern wie beispielsweise dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ).

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Sorafenib ist die Therapie der Wahl beim fortgeschrittenen HCC

Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache (1). Seine Behandlung richtet sich nach der Einstufung der Patienten im Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)-Klassifikationssystem, das primär anhand von Tumorausbreitung und Ausprägung der Leberzirrhose nach dem Child-Pugh (CP)-Score ein frühes, ein intermediäres und ein fortgeschrittenes Stadium der Erkrankung unterscheidet (1,2).

Prof. Arndt Vogel, Leitender Oberarzt an der Klinik für Gastroenterologie, Hepatologie und Endokrinologie, Medizinische Hochschule Hannover, erläutert, dass bei Patienten im frühen Stadium, bei denen 1-3 kleinere, auf die Leber beschränkte Tumoren vorliegen, eine Heilung angestrebt wird. Therapie der Wahl bei geeigneten Patienten ist hierbei die Lebertransplantation, ansonsten sind bei adäquater Leberfunktion auch Resektion oder Radiofrequenzablation mögliche Optionen. Das intermediäre HCC-Stadium umfasst Patienten mit leichter Leberzirrhose und größeren, multinodulären Tumoren. Als palliative Standardtherapie kommt hier die transarterielle Chemoembolisation (TACE) zum Einsatz, die ein medianes Überleben von circa 20 Monaten ermöglicht (1,2). Liegen Kontraindikationen gegen die TACE vor, wie z.B. ein ausgedehnter Tumorbefall der Leber, wird eine systemische Therapie mit dem antiproliferativ und antiangiogenetisch wirkenden Multikinase-Inhibitor Sorafenib empfohlen. Dieser ist Standardtherapie bei Patienten im fortgeschrittenen Tumorstadium mit guter Leberfunktion (CP-A), in dem sich die Erkrankung extrahepatisch ausgedehnt und/oder zu einer makroskopischen vaskulären Invasion geführt hat (1,2).

"Als bisher einzige systemische Therapie ermöglichte Sorafenib in der Zulassungsstudie SHARP einen signifikanten Überlebensvorteil mit einem medianen Gesamtüberleben von 10,7 Monaten, was auch im klinischen Alltag belegt werden konnte", erläutert Vogel (3). Dies zeigte die Studie GIDEON, die auch Patienten mit moderater (CP-B) oder starker Leberzirrhose (CP-C) umfasste, die in den Zulassungsstudien kaum oder gar nicht vertreten waren. Hierbei ergab sich für Patienten im Stadium CP-A ein medianes OS von 13,6 Monaten, verglichen mit 5,2 bzw. 2,6 Monaten in den Stadien B und C (4). Sorafenib wird daher bei moderater Leberfunktion (CP-B) in den S3-Leitlinien nur auf Basis einer patientenindividuellen Entscheidung empfohlen.

Regorafenib ist wichtige Therapieoption in der Drittlinie beim mCRC

Durch die Einführung neuer Wirkstoffe zur Therapie des metastasierten Kolorektalkarzinoms (mCRC) konnte die Prognose der Patienten in den vergangenen 20 Jahren deutlich verbessert werden (5). Wie Prof. Hans-Joachim Schmoll, Professor für Klinische Forschung, Universitätsklinikum Halle (Saale), ausführt, profitieren Patienten, die für eine möglichst intensive Therapie geeignet sind, also solche mit potenziell resektablen Metastasen oder rasch progredienter, symptomatischer Erkrankung, von der Kombination verschiedener Wirkstoffe in den jeweiligen Therapielinien sowie zusätzlichen Therapiemöglichkeiten wie (Radio-)Chirurgie, intraarterielle (Radio-)Embolisation etc. Gegenwärtiger Standard bei diesen Patienten in der Erst- und Zweitlinie sind die Regime FOLFOX (5-FU/Folinsäure, Oxaliplatin), FOLFIRI (5-FU/Folinsäure, Irinotecan) bzw. XELOX/XELIRI, deren Effektivität durch die Kombination mit zielgerichtet gegen VEGF (Bevacizumab, Aflibercept) oder EGFR wirkenden Substanzen (Cetuximab, Panitumumab) erhöht wird (6,7). "Während EGFR-Inhibitoren jedoch nur bei den rund 50% der Patienten indiziert sind, die keine RAS-Mutation aufweisen, können VEGF-Hemmer bei allen Patienten eingesetzt werden", erläutert Schmoll das Prinzip der fortgesetzten Angiogenese-Hemmung.

In den ESMO-Leitlinien wird in der Dritt- bzw. Viertlinientherapie (bei RAS-Wildtyp) der Einsatz von Regorafenib (Stivarga®) empfohlen, einem Multikinase-Hemmer mit besonders breitem Wirkspektrum. In der Zulassungsstudie CORRECT verlängerte er bei standardmäßig vorbehandelten Patienten das mediane OS im Vergleich zu Placebo signifikant (6,4 vs. 5,0 Monate; HR 0,77, 1-seitiger P-Wert = 0,0052), was auch für das mediane PFS galt (1,9 vs. 1,7 Monate; HR 0,49, 1-seitiger P-Wert <0,0001) (8). Noch bessere Ergebnisse gegenüber Placebo erzielte Regorafenib in der asiatischen CONCUR-Studie mit einem medianen OS von 8,8 vs. 6,3 Monaten (HR 0,55; 1-seitiger P-Wert = 0,0002) und einem medianen PFS von 3,2 vs. 1,7 Monaten (HR 0,31; 1-seitiger P-Wert <0,0001) (9). Dabei hatten in CORRECT 51% und in CONCUR 62% der Patienten drei oder weniger Vortherapien erhalten (8,9).

Schmoll zufolge wurde in den Phase-III-Studien die Wirksamkeit von Regorafenib bei Patienten mit einem ECOG-Performance-Status von 0 oder 1 gezeigt. Dies bestätigen auch erste "real life" Daten aus Frankreich sowie eigene Erfahrungen. Da sich die Therapiedauer unter Regorafenib offenbar positiv auf das progressionsfreie Überleben auswirkt, sollte auf ein optimales Therapiemanagement geachtet werden. So ist vor allem in den ersten 14 Tagen ein engmaschiges Monitoring wichtig, um den meist früh auftretenden Nebenwirkungen begegnen zu können. Patienten mit höherem biologischem Alter, Komorbiditäten, einem ECOG PS von 2 oder eingeschränkter Leberfunktion sollten eine niedrigere Startdosis von 120 mg erhalten, die nach 2 Wochen je nach Verträglichkeit auf 160 mg/Tag erhöht oder auf 80 mg/Tag reduziert werden kann (10). Nach Versagen von Regorafenib wird eine Rechallenge mit vorherigen Therapien laut ESMO-Leitlinien empfohlen.

Wie Schmoll abschließend bemerkt, weist eine Studie der Mayo-Klinik darauf hin, dass Regorafenib die Wirksamkeit einer Chemotherapie-Rechallenge verbessern könnte, da die Patienten nach der Behandlung im Median noch zwei weitere Therapien erhielten wie FOLFOX, FOLFIRI oder Panitumumab (11).

Ältere Nierenzellkarzinom-Patienten scheinen von Sorafenib-Sunitinib zu profitieren

Zielgerichtete Therapien wie Sorafenib haben beim metastasierten Nierenzellkarzinom (mRCC) eine deutliche Verlängerung des Überlebens ermöglicht. "Allerdings ist gegenwärtig unklar, welche Sequenzen der sieben verfügbaren Substanzen in dieser Hinsicht optimal wirksam sind", so PD Hubert Rudolf Kübler, Leitender Oberarzt, Urologische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München. Im Hinblick auf die bestmögliche Behandlungssequenz wurde in der offenen, randomisierten Studie SWITCH-1 untersucht, ob die Sequenz Sorafenib in der Erstlinie und Sunitinib in der Zweitlinie (So-Su) der umgekehrten Reihenfolge (Su-So) überlegen ist (12). Hierzu erhielten 365 mRCC-Patienten im Verhältnis 1:1 in 6-wöchigen Zyklen entweder durchgehend zweimal täglich 400 mg Sorafenib oder einmal täglich 50 mg Sunitinib für 4 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause. Bei Krankheitsprogress oder intolerabler Toxizität wurde auf den jeweils anderen Wirkstoff gewechselt. Hierbei zeigte sich weder im primären Studienendpunkt, dem Gesamt-PFS (tPFS), noch im Gesamtüberleben (OS) ein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Sequenzen, d.h. eine Überlegenheit der Sequenz So-Su konnte nicht gezeigt werden (12). Eine retrospektive, Hypothesen-generierende Subgruppenanalyse der finalen Daten zum OS ergab jedoch, dass Patienten über 65 Jahren unter So-Su im Median 11,7 Monate länger lebten als unter der umgekehrten Sequenz (31,5 vs.19,8 Monate; p=0,04) (13). Jüngere Patienten profitierten hingegen offenbar eher von der Sequenz Su-So (OS: 25,8 vs. 43,5 Monate; p=0,07).

Warum das Alter der Patienten unter der jeweiligen Sequenz das OS beeinflusst, ist gegenwärtig unklar. Gezeigt wurde jedoch, dass die Therapiedauer unter So-Su bei den älteren Patienten um 4,2 Monate länger war als unter Su-So (13,14). "Diese längere Therapiedauer der So-Su-Sequenz bei Patienten über 65 Jahren könnte eine Folge der hier gezeigten besseren Verträglichkeit von Sorafenib in der Erstlinie und der sehr guten Krankheitskontrollrate von Sunitinib in der Zweitlinie sein", so Kübler abschließend.

Immuntherapie-Forschung in Kooperation mit dem DKFZ

Immuntherapien, bei denen man sich die gegen Tumorzellen gerichtete Immunantwort von T-Zellen zur Bekämpfung von Krebs zunutze macht, rücken immer stärker in den Mittelpunkt des Interesses. Wie Prof. Rienk Offringa, Abteilung Molekulare Grundlagen Gastrointestinaler Tumoren vom DKFZ und Leiter des gemeinsamen Forschungslabors von Bayer HealthCare und dem DKFZ, Heidelberg, ausführt, haben bisher vor allem 4 Ansätze ein deutliches, reproduzierbares Therapieansprechen bewirkt:
• Reaktivierung von T-Zellen gegen Tumorzellen durch Antikörper, die hemmende Signale von Immun-Checkpoint-Rezeptoren neutralisieren,
• bispezifische Antikörper, die Effektor-T-Zellen an Tumorzellen binden und so zu ihrer Zerstörung führen,
• Isolierung tumorinfiltrierender Lymphozyten (TIL) aus Tumorbiopsien, die ex vivo vermehrt und dem Patienten rückinfundiert werden,
• Infusion autologer T-Zellen, die durch gentechnische Modifikation einen chimären Antigenrezeptor (CAR) exprimieren, der an ein Oberflächenantigen der Tumorzellen bindet.
"Um die Entwicklung dieser Ansätze voranzubringen, ist es jedoch wichtig, dass Pharmaunternehmen und akademische Forschung Hand in Hand arbeiten. Hierfür ist das gemeinsame Immuntherapie-Programm des DKFZ und von Bayer HealthCare ein ausgezeichnetes Beispiel", so der Experte.

Bayer Onkologie-Pipeline gut gefüllt

Im Rahmen der seit 2009 bestehenden Zusammenarbeit mit dem DKFZ wurden bislang rund 30 gemeinsame Projekte initiiert. In 14 verschiedenen Projekten wurden bislang wichtige Meilensteine in der frühen Forschung und Entwicklung erreicht. Derzeit arbeiten Bayer HealthCare und das DKFZ intensiv daran, einen Wirkstoff, der Ende 2014 identifiziert wurde, Ende diesen Jahres bzw. Anfang nächsten Jahres in die erste klinische Prüfung zu bringen. Dr. Bertolt Kreft, Leiter der Abteilung Immunotherapy & Antibody Conjugates der Onkologieforschung bei Bayer HealthCare, zufolge sind Kooperationen mit Partnern aus der akademischen Forschung oder der Biotech-Branche ein essentielles Element, da aus ihnen innovative Impulse für die Onkologieforschung hervorgehen können.

Wie Kreft betont, ist die Onkologie-Pipeline von Bayer gut gefüllt. So befinden sich 11 Wirkstoffe in klinischen Phase-I-Studien, darunter auch immuntherapeutische Antikörper und Antikörper-Wirkstoff-Konjugate (ADC). Mit dem CDK-Inhibitor Roniciclib, dem MEK-Inhibitor Refametinib sowie dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC) Anetumab Ravtansine haben zudem drei weitere neue Wirkstoffe die Phase II der Entwicklung erreicht. Bereits in Phase III befinden sich der pan-PI3K-Inhibitor Copanlisib und der innovative Androgenrezeptor-Blocker ODM-201. Während Copanlisib gegenwärtig bei indolenten Non-Hodgkin-Lymphomen untersucht wird (CHRONOS-Studien), werden Wirksamkeit und Verträglichkeit von ODM-201 in der Phase-III-Studie ARAMIS bei Patienten mit kastrationsresistentem, nicht metastasiertem Prostatakarzinom geprüft.

Bayer
Literatur:

(1) Vogel A, Manns M. Dtsch Arztebl 2014; 111(45): 4 f
(2) Llovet JM, Bruix J. Hepatology 2003; 37: 429-42
(3) Llovet JM et al. N Engl J Med 2008; 359: 378-90
(4) Marrero JA et al. J Clin Oncol 31, ASCO 2013
(5) Venook AP et al. J Clin Oncol 2014;32:5s (suppl) (Abstract LBA3)
(6) Van Cutsem A et al. Ann Oncol (2014) 25 (suppl 3): iii1-iii9
(7) Schmoll HJ et al. Annals of Oncology 2012; 23: 2479-2516
(8) Grothey A et al. Lancet 2013; 381: 303-312
(9) Li J et al. Presented at WCGI Barcelona. 28 June 2014. Abstract O-0023
(10) Hofheinz RH et al. Oncol Res Treat DOI: 10.1159/00038206
(11) Kidd M et al. ASCO GI 2015
(12) Michel MS et al. J Clin Oncol 2014. 32(suppl 4): abstr 393
(13) Eichelberg C et al. ESMO 2014: Poster 835P
(14) Post-hoc subgroup analysis, data on file

 
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