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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Juli 2015

Aktuelle Daten zur Erstlinientherapie der CML

Das Ziel der modernen CML-Therapie besteht darin, möglichst schnell ein tiefes molekulares Ansprechen – eine MR4 (Molecular Response ≤ 0,01% BCR-ABL (International Scale IS)) oder MR4,5 (Molecular Response ≤ 0,0032% BCR-ABL (International Scale IS)) – zu erreichen (1,2). Eine stabile MR4 oder MR4,5 bietet den Patienten die Perspektive, die TKI-Therapie im Rahmen von kontrollierten Studien absetzen zu können (4,5,7,8). Die auf dem diesjährigen EHA-Kongress erstmals präsentierten Ergebnisse der multizentrischen, offenen, einarmigen Phase-IIIb-Studie ENEST1st (ENEST1st: Evaluating Nilotinib Efficacy and Safety in clinical Trials as First-line treatment) (3) mit insgesamt 1.089 neu diagnostizierten Patienten mit einer chronisch myeloischen Leukämie (CML) in der chronischen Phase belegen, dass unter Nilotinib (2 x 300 mg/Tag) 55,2% der Patienten nach 24 Monaten eine MR4 und 38,6% eine MR4,5 erreichten (3). Bereits nach 12 Monaten lagen die MR4- und MR4,5-Raten bei 37,1% bzw. 20,7% (3). Hinsichtlich des tiefen molekularen Ansprechens und der Verträglichkeit schnitten die CML-Patienten in ENEST1st sogar noch besser ab als jene mit Nilotinib behandelten Patienten in der kontrollierten ENESTnd-Studie – dies könnte die Folge von einem optimierten Therapiemanagement sein.

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Molekulares Monitoring durch eine standardisierte quantitative Bestimmung der BCR-ABL-Expression aus dem peripheren Blut ist unter gezielter Therapie mit Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) zu einem unverzichtbaren Instrument der individuellen Therapiesteuerung geworden. In der Erstlinientherapie von Patienten mit CML in der chronischen Phase weisen TKI der zweiten Generation wie Nilotinib im Vergleich zu Imatinib relevante Vorteile hinsichtlich der Remissionstiefe, der klinischen Effektivität und der Verträglichkeit auf (9,10,11).

Molekulare Diagnostik: Was ist erforderlich?

Eine frühe und möglichst tiefe molekulare Remission von CML-Patienten auf eine TKI-Therapie ist prognostisch relevant (1). Dies macht sensitive und zuverlässige Methoden zur molekularen Diagnostik und Verlaufskontrolle notwendig. Die derzeit sensitivste diagnostische Methode zur Beurteilung des Therapieverlaufs unter einer TKI-Therapie ist die Identifizierung und quantitative Bestimmung der BCR-ABL-Transkripte im peripheren Blut mittels RQ-PCR. Durch eine Messung der BCR-ABL-Genexpression im peripheren Blut kann der Krankheitsverlauf selbst dann noch zuverlässig verfolgt werden, wenn andere Tests ihre Nachweisgrenze längst erreicht haben. Die Zytogenetik hat durch die Detektion von zusätzlichen chromosomalen Veränderungen zum Diagnosezeitpunkt sowie bei einer möglichen Progression einen weiteren prognostischen Einfluss auf den Krankheitsverlauf.

Einer der wichtigsten Indikatoren für ein schnelles und tiefes Ansprechen und ein längeres progressionsfreies Gesamtüberleben ist ein BCR-ABL-Wert von ≤10% nach bereits 3 Monaten (1,2,11). Weitere wichtige Meilensteine sind 6 und 12 Monate nach Therapiebeginn: Zu diesen Zeitpunkten sollte das BCR-ABL-Fusionstranskript ein Level von 1% bzw. 0,1% unterschritten haben (2). BCR-ABL-Werte über 10% nach 3 und 6 Monaten sind ein Warnsignal für ein drohendes Rezidiv oder zeigen sogar schon ein Therapieversagen an. Daher empfiehlt das European LeukemiaNET (ELN), die BCR-ABL-Spiegel engmaschig zu kontrollieren – mindestens alle 3 Monate (2).

Unterschiede zwischen TKI: Was ist relevant?

Es hat sich mittlerweile gezeigt, dass die für die Erstlinientherapie der CML zugelassenen TKI Unterschiede in der Wirksamkeit und Verträglichkeit aufweisen. TKI der zweiten Generation wie Nilotinib bewirken im Vergleich zu Imatinib eine schnellere und tiefere molekulare Remission, ein besseres progressionsfreies Gesamtüberleben sowie noch weniger frühe Akzelerationen und Blastenkrisen. Zudem konnten häufige Imatinib-abhängige Nebenwirkungen wie Ödeme und Flüssigkeitsansammlungen durch Zweitgenerations-TKI verbessert werden (4,9,10,11,12,13). So erzielten in der randomisierten, kontrollierten ENESTnd-StudieD mehr Patienten unter Nilotinib ein schnelleres und tieferes molekulares Ansprechen als unter Imatinib (9-12). Nach 6 Jahren lag der kumulative Anteil der Patienten mit einer MR4,5 unter Nilotinib (2 x 300 bzw. 2 x 400 mg/Tag) bei 55,7% bzw. 54,8% im Vergleich zu 32,9% unter Imatinib (p<0,0001). Der größere klinische Nutzen unter Nilotinib im Vergleich zu Imatinib zeigte sich in dem aktuellen 6-Jahres-Update der ENESTnd-Studie auch in einer weiterhin besseren Verträglichkeit und einem geringeren Risiko für eine Progression in die akzelerierte Phase oder Blastenkrise. Die Zahl der CML-bedingten Todesfälle war unter Nilotinib im Vergleich zu Imatinib signifikant reduziert auf weniger als die Hälfte bzw. nur noch ein Viertel (n = 6 unter Nilotinib 600 mg bzw. n = 4 unter Nilotinib 800 mg vs. n = 16 unter Imatinib) (12).

ENEST1st: Was lässt sich mit Nilotinib erreichen?

Die Ergebnisse der ENEST1st-StudieE bestätigen das günstige Wirksamkeits- und Verträglichkeitsprofil von Nilotinib in einer großen Patientenkohorte (3). In die prospektive, multizentrische, einarmige Phase-IIIb-Studie wurden 1.089 neu diagnostizierte Patienten mit CML in der chronischen Phase eingeschlossen. Diese hatten vorher höchstens drei Monate lang Imatinib erhalten und wurden über 24 Monate mit Nilotinib (2 x 300 mg) behandelt. 18 Monate nach Beginn der Nilotinib-Therapie erreichten 48,7% der Patienten eine MR4 (primärer Endpunkt) und 31,7% eine MR4,5 (Abb. 1) (3).

Abb. 1 ENEST1st-Studie: Kumulative Inzidenz des molekularen Ansprechens (MMR, MR4 und MR4,5) unter Nilotinib (2 x 300 mg/Tag). Unter Nilotinib erreichten nach 24 Monaten 80,4% der Patienten eine MMR, 55,2% eine MR4 und 38,6% eine MR4,5. Quelle: modifiziert nach Hochhaus A et al., EHA 2015, Abstract S486.

Abb. 1 ENEST1st-Studie: Kumulative Inzidenz des molekularen Ansprechens (Major Molecular Response (MMR), MR4 und MR4,5) unter Nilotinib (2 x 300 mg/Tag). Quelle: modifiziert nach Hochhaus A et al., EHA 2015, Abstract S486. Unter Nilotinib erreichten nach 24 Monaten 80,4% der Patienten eine MMR, 55,2% eine MR4 und 38,6% eine MR4,5.

 

Nach 2 Jahren stieg die kumulative Inzidenz des Ansprechens auf 55,2% (MR4) bzw. 38,6% (MR4,5). Schon 3 Monate nach Therapiebeginn wiesen 78,5% der Patienten BCR-ABLIS-Level von ≤ 1% auf und weitere 18,5% ein BCR-ABLIS-Level > 1% bis ≤ 10%. Diese 3-Monats-Daten bilden die Basis der Landmark-Analyse. Diese zeigte, dass 67,6% der Patienten mit einem BCR-ABL-Level ≤ 1% nach 3 Monaten eine höhere Wahrscheinlichkeit haben, nach insgesamt 24 Monaten Nilotinib-Therapie eine tiefe molekulare Remission (MR4) zu erzielen, als Patienten mit einem Level > 1% bis ≤ 10% nach drei Monaten (67,6 vs. 24,1%). Studienteilnehmer, die das 10%-Level nach 3 Monaten nicht unterschritten hatten, erreichten hingegen nach 24 Monaten kein tiefes Ansprechen (Abb. 2). Die Gesamtüberlebensrate betrug 98,9% (3). Eine Progression in die akzelerierte Phase bzw. Blastenkrise war mit einer Inzidenz von 0,6% (n = 6) sehr gering (3).

Abb. 2 ENEST1st-Studie: Zusammenhang zwischen BCR-ABL1IS-Level nach 3 Monaten und kumulativer MR4-Inzidenz. BCL-ABL-Level ≤ 10% und vor allem ≤ 1% nach 3 Monaten waren im weiteren Verlauf mit einer höheren MR4-Rate assoziiert. Diejenigen Studienteilnehmer, die nach 3 Monaten BCR-ABL-Werte > 10% aufwiesen, erreichten bis Monat 24 keine tiefe Remission. Quelle: Modifiziert nach Hochhaus A et al., EHA 2015, Abstract S486 und Oral Presentation/EHA-Kongress, Wien/Austria 2015.

 

Obschon die Patienten der ENEST1st-Studie im Vergleich zu den Patienten aus dem 300-mg-Therapiearm der ENESTnd-Studie älter waren (medianes Alter 53 vs. 47 Jahre), traten nebenwirkungsbedingte Therapieunterbrechungen oder Dosisreduktionen seltener auf (37% vs. 55%) (3,10,13). Nilotinib schnitt hinsichtlich der Verträglichkeit und dem tieferen molekularen Ansprechen in der ENEST1st-Studie besser ab als in der ENESTnd-Studie. Dies führt Prof. Andreas Hochhaus, Jena, auf die zunehmende Erfahrung mit der Substanz und auf das optimierte Therapiemanagement zurück – wie u.a. durch die Dosisreduktion auf 450 mg/Tag bei wiederholtem Auftreten von Nebenwirkungen.

Behandlungsfeie Remission – Was bringt die Zukunft?

In Anbetracht der hohen molekularen Remissionsraten, die sich durch Zweitgenerations-TKI wie Nilotinib erreichen lassen, zeichnet sich die behandlungsfreie Remission als potenzielles, zukünftiges Therapieziel ab. Denn eine tiefe Remission (MR4, MR4,5) unter einer TKI-Therapie kann ein Schritt auf dem Weg zur Therapiefreiheit sein. In den derzeit weltweit laufenden und von Novartis unterstützten Absetzstudien, wie der Phase-II-Studien ENESTfreedom (4), ENESTop (5) und ENESTGoal (6) sowie den Phase-III-Studien ENESTpath (7) wird untersucht, ob CML-Patienten nach mindestens zweijähriger Nilotinib-Therapie und Erreichen einer lang anhaltenden tiefen Remission (MR4 oder MR4,5) auch ohne TKI in einer Remission verbleiben. In die ENESTfreedom-Studie sind Patienten eingeschlossen, die seit mindestens zwei Jahren Nilotinib erhielten und ein weiteres Jahr unter Nilotinib eine stabile MR4,5 erreichten (4). Die Teilnehmer von ENESTop haben eine mindestens dreijährige Vortherapie (einschließlich zwei Jahre mit Nilotinib) durchlaufen und sind seit einem Jahr in Bezug auf die MR4,5 stabil (5). In die Phase-III-Studie ENESTpath werden Patienten eingeschlossen, die mindestens 2 Jahre mit Imatinib behandelt wurden und eine komplette zytogenetische Remission erzielten, aber keine MR4 (6).

Die unter der Leitung von Prof. Hochhaus durchgeführte Tasigna and Interferon alpha Evaluation initiated by the German Chronic Myeloid Leukemia Study Group (TIGER)-Studie (8) untersucht Nilotinib plus PEG-Interferon α2b im Vergleich zu Nilotinib-Monotherapie. Sobald die Patienten des Kombinations-Arms nach 24 Monaten eine MMR erreichen, erhalten sie nur noch PEG-Interferon α2b. Wenn sie über 12 Monate eine stabile MR4 erzielen, wird auch die PEG-Interferon α2b-Behandlung abgesetzt. Im Monotherapie-Arm verbleiben die Patienten unter Therapie, bis sie nach mindestens 36 Monaten eine mindestens über 12 Monate stabile MR4 erreichen und die Therapie abgesetzt werden kann (8).

Das Absetzen von Nilotinib sollte grundsätzlich nur im Rahmen von kontrollierten Absetzstudien erfolgen.

Novartis
Literatur:

(1) Marin D et al.: Assessment of BCR-ABL1 transcript levels at 3 months is the only requirement for predicting outcome for patients with chronic myeloid leukemia treated with tyrosine kinase inhibitors. J Clin Oncol 2012; 30: 232-238.
(2) Baccarani M et al.: European LeukemiaNet recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013. Blood 2013; 122: 872-884.
(3) Hochhaus A et al.: Efficacy and safety of frontline Nilotinib in 1089 European patients (PTS) with chronic myeloid Leukemia in chronic phase (CML-CP): ENEST1st final Analysis. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Abstract S486 und Oral Presentation.
(4) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01784068?term=ENESTfreedom&rank=1 [Zugriff zuletzt am 20.06.2015].
(5) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01698905?term=ENESTop&rank=1 [Zugriff zuletzt am 20.06.2015].
(6) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01744665 [Zugriff zuletzt am 09.07.2015].
(7) http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01743989?term=ENESTpath&rank=1 [Zugriff zuletzt am 20.06.2015].
(8) https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01657604 [Zugriff zuletzt am 20.06.2015].
(9) Saglio G et al.: ENESTnd update: Nilotinib (NIL) vs imatinib (IM) in patients (pts) with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase (CML-CP) and the impact of early molecular response (EMR) and sokal risk at diagnosis on long-term outcomes. Blood 2013; 122: Abstract 92.
(10) Hughes TP et al.: Early molecular response predicts outcomes in patients with chronic myeloid leukemia in chronic phase treated with frontline nilotinib or imatinib. Blood 2014; 123: 1353-1360.
(11) Hanfstein B et al. Velocity of early BCR-ABL transcript elimination as an optimized predictor of outcome in chronic myeloid leukemia (CML) patients in chronic phase on treatment with imatinib. Leukemia 2014; 28: 1988-1992.
(12) Hughes TP et al.: Efficacy and safety of nilotinib vs. Imatinib in patients with newly diagnosed chronic myeloid leukemia in chronic phase: 6-year follow-up of ENESTnd. 20th Congress of the European Hematology Association (EHA), Vienna, Austria, 11.-14. June 2015; Abstract P228.
(13) Kantarjian H et al.: Dasatinib versus imatinib in newly diagnosed chronic-phase chronic myeloid leukemia. N Engl J Med 2010; 362: 2260-2270.

 
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