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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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24. Januar 2017

Akromegalie: Krankheitskontrolle mit Somatostatin-Analogon der zweiten Generation

Neben Somatostatin-Analoga der ersten Generation wie Octreotid LAR* (Sandostatin® LAR®) steht mit Pasireotid (Signifor®)** ein Somatostatin-Analogon der zweiten Generation für die Therapie der Akromegalie zur Verfügung (1,2). Für einen Teil der Patienten, die mit einem Somatostatin-Analogon wie Octreotid LAR oder Lanreotid unzureichend kontrolliert sind, kann mit Pasireotid eine gute Krankheitskontrolle und eine Reduktion des Tumorvolumens erreicht werden (3). Die Anwendung von Pasireotid als i.m. Injektion alle 28 Tage ist für den Patienten vergleichbar einer Anwendung von Octreotid LAR 30 mg (1,2).
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Mit einer geschätzten Inzidenz von drei bis vier Patienten pro 1 Million Einwohner und Jahr ist die Akromegalie eine seltene Erkrankung (4). Ursache dieser Stoffwechselkrankheit ist bei nahezu allen Betroffenen ein Adenom des Hypophysenvorderlappens, das unkontrolliert Wachstumshormon ausschüttet. Durch die dauerhafte Überproduktion von Wachstumshormon (Growth Hormone, GH) sowie indirekt über eine vermehrte Bildung von Insulin-like Growth Factor-1 (IGF-1) verändern sich zahlreiche Gewebs- und Stoffwechselfunktionen. Der Wachstumshormonexzess zieht bei nicht adäquat behandelten Patienten mit Akromegalie eine Erhöhung der Morbidität und Mortalität nach sich (5,6).

Moderne Akromegalie-Therapie mit SSA

Für die medikamentöse Therapie stehen in Deutschland SSA, Dopaminagonisten und ein GH-Agonist zur Verfügung. Mit Somatostatin-Analoga (SSA) der ersten Generation wie z.B. Octreotid LAR (Sandostatin® LAR®) gelingt es laut Prof. Dr. Christof Schöfl, Bamberg, bei etwa der Hälfte der Patienten, die Krankheit biochemisch zu kontrollieren (7,8,9). „Falls mit den SSA der ersten Generation keine Krankheitskontrolle möglich ist, kann seit mittlerweile zwei Jahren auch die Monatsdepotform von Signifor®, ein SSA der zweiten Generation, eingesetzt werden“, so der Endokrinologe.

Beide Substanzen wirken spezifisch auf Somatostatin-Rezeptoren (SST), die auf den Hypophysenadenomzellen exprimiert werden. Somit greifen SSA direkt auf der Ebene des Tumors an. Sie hemmen die Freisetzung von GH und können in vielen Fällen auch zu einer Verkleinerung des Adenoms führen. Der Wirkmechanismus von SSA der ersten und zweiten Generation ist prinzipiell gleich, allerdings unterscheidet sich das Spektrum der Rezeptoren, auf das die Substanzen wirken. Pasireotid alle 28 Tage bindet zielgerichtet an vier der fünf bekannten SST (sst1–3 und sst5), Octreotid LAR an drei (sst2, sst3, sst5) (10). Relevant ist dabei, dass Pasireotid alle 28 Tage mit einer deutlich höheren Affinität an den Rezeptor-Subtyp 5 (sst5) bindet als Octreotid LAR. „Dies dürfte eine Erklärung dafür sein, dass in einer Head-to-Head-Studie (C2305) (11) unter Pasireotid alle 28 Tage im Vergleich zu Octreotid LAR mehr Patienten eine Remission erreichten“, kommentierte Schöfl.

In der für die Zulassung von Pasireotid relevanten Studie C2402 (PAOLA***) wurde unter der Behandlung mit dem SSA der zweiten Generation bei jedem vierten Patienten nach 12 Wochen eine IGF-1-Normalisierung erreicht (3). Jeder fünfte Patient zeigte eine IGF-1- und GH-Normalisierung und jeder sechste Patient eine Reduktion des Tumorvolumens um mindestens 25% (3). Das erweiterte Wirkspektrum von Pasireotid alle 28 Tage ist Schöfl zufolge besonders für die Therapie von Patienten interessant, die einen invasiven Resttumor aufweisen und eine effektive Tumorkontrolle benötigen. Mit Octreotid LAR und Pasireotid alle 28 Tage stehen dem behandelnden Arzt zwei Behandlungsoptionen zur Verfügung, mit denen das Therapieziel einer biochemischen Kontrolle bei Patienten mit Akromegalie erreicht werden kann. Auch bei einem Wechsel von Octreotid LAR 30 mg auf das SSA der zweiten Generation Pasireotid 40 mg bleibt die Anwendung als i.m. Injektion alle 28 Tage für den Patienten wie gewohnt.
 

Abb.: Reduktion des Tumorvolumens unter Signifor® alle 28 Tage mod. nach Gadelha 2014
Abb. : Reduktion des Tumorvolumens unter Signifor® alle 28 Tage mod. nach Gadelha 2014


Interview mit Prof. Dr. Christof Schöfl, Endokrinologie im Zentrum, Facharztpraxis für Hormon- und Stoffwechselerkrankungen, Erlangen – Bamberg

Herr Professor Schöfl, welche Auswirkungen hat eine inadäquate biochemische Kontrolle bei Patienten mit Akromegalie?

Schöfl: Eine Langzeitauswertung des Deutschen Akromegalie-Registers hat ergeben, dass die Erkrankung bei etwa jedem fünften Patienten nicht entsprechend der Konsensusempfehlungen (12) kontrolliert ist (13). Diese inadäquate biochemische Kontrolle führt bei den Betroffenen zu einer verkürzten Lebenserwartung. Bei einigen Patienten treten Symptome wie Gelenk- und Kopfschmerzen oder vermehrtes Schwitzen auf, die die Lebensqualität erheblich einschränken können. Infolge einer unzureichenden Krankheitskontrolle können zudem Komorbiditäten wie Hypertonie oder Diabetes mellitus auftreten.

Wie bewerten Sie die zentralen Ergebnisse der PAOLA-Studie?

Schöfl: In dieser Studie wurde gezeigt, dass jeder fünfte Patient mit unzureichend kontrollierter Akromegalie unter der Therapie mit Signifor® eine adäquate biochemische Kontrolle der Erkrankung im Sinne einer IGF-1- und GH-Normalisierung erreichte. Darüber hinaus reduzierte sich unter der Therapie mit dem SSA der zweiten Generation das Tumorvolumen bei jedem sechsten Patienten um mindestens 25%. Damit hat sich Signifor® als wertvolle Therapieoption für Patienten erwiesen, die auf SSA der ersten Generation nicht ausreichend ansprechen. Zusätzlich profitieren die Patienten von einer guten Tumorvolumenkontrolle.

Welche Erfahrungen haben Sie selbst mit dem praktischen Einsatz von Sandostatin® LAR® bzw. Signifor® alle 28 Tage?

Schöfl: Mit Sandostatin® LAR® mache ich seit Jahren gute Erfahrungen: Bei vielen Patienten wird unter der Therapie die erwünschte Kontrolle der Erkrankung und des Tumorwachstums sowie eine Verbesserung der Beschwerden und der Komorbiditäten erreicht. Bei meinen Patienten, die mit Signifor® behandelt werden, bestätigen sich im Wesentlichen die Ergebnisse der PAOLA-Studie, d.h. ein Teil der Patienten, deren Erkrankung unter SSA der ersten Generation nur unzureichend therapiert war, erreicht unter der Behandlung mit dem SSA der zweiten Generation eine Remission.

* Long Acting Release
** Signifor® Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension
*** Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly
Novartis
Literatur:
(1) Fachinformation Sandostatin® LAR®-Monatsdepot 10 mg/- 20 mg/- 30 mg; Stand: März 2016.
(2) Fachinformation Signifor® 20 mg/- 40 mg/- 60 mg Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension; Stand: Juli 2016.
(3) Gadelha MR, et al.: Pasireotide versus continued treatment with octreotide or lanreotide in patients with inadequately controlled acromegaly (PAOLA): a randomised, phase 3 trial. Lancet Diabetes Endocrinol 2014; 2: 875-884.
(4) http://www.akromegalie-register.de/wDeutsch/akromegalie/epidemiologie/index.php?navanchor=1110008. Letzter Zugriff: 08.11.2016
(5) Holdaway IM, et al.: Factors influencing mortality in acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 667-674.
(6) Sheppard M, et al.: Pasireotide LAR maintains inhibition of GH and IGF-1 in patients with acromegaly for up to 25 months: results from the blinded extension phase of a randomized, double-blind, multicenter phase III study. Pituitary 2015; 18: 385-394.
(7) Ezzat S, et al. A prospective multicenter octreotide dose response study in the treatment of acromegaly. J Endocrinol lnvest. 1995; 18: 364-369.
(8) Vance ML, Harris A G. Long-term treatment of 189 acromegalic patients with the somatostatin analog octreotide, Arch Intern Med 1991; 151: 1573-1578.
(9) Lancranjan I, Atkinson AB. Results of a European multicentre study with Sandostatin® LAR® in acromegalic patients. Pituitary 1999; 1: 105-114.
(10) Lesche S, et al. Differential effects of octreotide and pasireotide on somatostatin receptor internalization and trafficking in vitro. J Clin Endocrinol Metab 2009; 94:654-661.
(11) Colao A, et al.: Pasireotide versus octreotide in acromegaly: a head-to-head superiority study. J Clin Endocrinol Metab 2014; 99: 791-799.
(12) Giustina A, et al.: A consensus on criteria for cure of acromegaly. J Clin Endocrinol Metab 2010; 95: 3141-3148.
(13) Schöfl C, et al.: Long-term outcome in patients with acromegaly: analysis of 1344 patients from the German Acromegaly Register. Eur J Endocrinol 2013; 168: 39-47.
(14) Colao A et al.: Systemic complications of acromegaly: epidemiology, pathogenesis and management. Endocr Rev 2004; 25: 102-152.
 
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