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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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13. November 2017

Aggressives Adenokarzinom der Lunge: RANK/RANKL-System gemeinsam mit weiblichen Sexualhormonen als Key-Player

Forscher konnten einen erstaunlichen Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und primärem Lungenkrebs aufdecken. Denosumab, das für Knochenschwund und Knochenmetastasen bereits zugelassen ist, könnte nun auch zum Einsatz kommen, um einer besonders aggressiven Form des Adenokarzinoms vorzubeugen.
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Lungenkrebs ist, wie alle Krebsarten, aber eine sehr komplexe Krankheit, die durch ein Zusammenspiel verschiedener Umweltfaktoren und Genen zum Ausbruch kommt. Ein internationales Team rund um den Direktor Josef Penninger des IMBA (Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften) konnte nun einen erstaunlichen Zusammenhang zwischen Sexhormonen und Lungenkrebs aufklären.

RANK/RANKL, zwei Eiweiß-Stoffe, sind dafür zuständig, dass Knochenzellen geordnet ab- und aufgebaut werden. Dieser Mechanismus im Knochenstoffwechsel wird wiederum von weiblichen Sexualhormonen gelenkt und spielt auch eine Rolle in der normalen Physiologie der weiblichen Brust und Brustkrebs. Bisher wiesen einige, oft kontroverse Studien darauf hin, dass Frauen anfälliger für Lungenkrebs sind als Männer, und dass bei Frauen Lungenkrebs aggressiver ausgeprägt ist. Allerdings war bisher kein geschlechtsbedingter Auslöser von Lungenkrebs bekannt.

Laut aktuellen Erkenntnissen der ForscherInnen erweist sich das RANK/RANKL-System nun auch bei der Entstehung von Lungenkrebs als wesentlicher Key-Player. Dies berichtet ein Team internationaler ForscherInnen rund um Josef Penninger in einer aktuellen Publikation in der Fachzeitschrift "Genes and Development". Die gute Nachricht: Denosumab, ein Medikament, das bereits gegen Knochenschwund zugelassen ist und in klinischen Studien bereits gegen hormonbedingten und erblichen Brustkrebs getestet wird, könnte sich nun auch im Kampf gegen Lungenkrebs bewähren.

Missing-Link: RANK/RANKL

Eine häufige Art des Lungenkrebses, das Adenokarzinom, verursacht durch eine Mutation des KRAS-Gens, zeichnet sich durch einen besonders aggressiven Verlauf der Krankheit aus. Die Forscher untersuchten genau dieses Karzinom in der Lunge bei Mäusen und Menschen. Sie stellten fest, dass der bereits bekannte RANK/RANKL-Signalweg in den Krebszellen aktiv ist und rasches Tumorwachstum begünstigt. „Schon lange vermuteten Forscher einen Zusammenhang zwischen weiblichen Sexualhormonen und diesem aggressiven Lungenkrebs. Wir haben nun das erste „Missing-Link“ gefunden. RANK/RANKL wirkt bei diesem Karzinom wie eine Art Verstärker, besonders in Lungenkrebsstammzellen, den man gezielt ausschalten kann“, sagt Shuan Rao, der Erstautor der aktuellen Publikation und Postdoktorant am IMBA. Durch die Gabe des bereits zugelassenen Wirkstoffes Denosumab, welches RANK blockiert, konnte ein Fortschreiten der Krankheit signifikant verzögert werden. Gerade bei dieser aggressiven KRAS-Variante des Lungenkrebses könnte der jetzt entdeckte Zusammenhang zwischen Sexualhormonen und Krebsentstehung den Weg für neue Therapiemöglichkeiten ebnen.

„Es fasziniert mich immer wieder, wie vernetzt und geheimnisvoll die Signalwege des menschlichen Körpers funktionieren. Zuerst konnten wir mit Hilfe von RANK/RANKL die Mechanismen der Osteoporose aufdecken, dann gelang es uns, hormonabhängigen Brustkrebs zu erklären und jetzt sind wir bei Lungenkrebs angelangt“, freut sich IMBA Direktor Penninger über das riesige Potenzial seiner Entdeckungen. Basierend auf früheren Daten, die zeigen, dass LungenkrebspatientInnen in einer Denosumab-Zulassungsstudie signifikant länger lebten, wird nun die RANKL-Blockade durch Denosumab in einer Phase-III-Studie bei fortgeschrittenem Lungenkrebs getestet (SPLENDOUR Trial; Survival imProvement in Lung cancEr iNduced by DenOsUmab theRapy). „Niemand wusste, wie dies funktioniert. Unsere Daten zeigen nun zum ersten Mal, dass RANKL/RANK direkte Effekte auf Lungenkrebsentstehung hat und zwar wahrscheinlich in sehr frühen Entwicklungsstadien und dass dies ein molekularer Link zu Gender und Sexhormonen ist. Es sollten daher auch klinische Studien in viel früheren Phasen der Lungenkrebsentstehung gemacht werden, mit einem besonderen Augenmerk auf Krebsentstehung bei Frauen “, sagt Josef Penninger.
 
Bei der Behandlung von Lungentumoren mit Denosumab (untere Reihe: RANK/RANKL wurde blockiert, oberen Reihe: Signalweg ist aktiv) konnte ein Fortschreiten der Krankheit signifikant verringert werden. © IMBA
 Bei der Behandlung von Lungentumoren mit Denosumab (untere Reihe: RANK/RANKL wurde blockiert, oberen Reihe: Signalweg ist aktiv) konnte ein Fortschreiten der Krankheit signifikant verringert werden. © IMBA
IMBA - Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften GmbH
Literatur:
Rao S, Sigl V, Wimmer RA et al.
RANK rewires energy homeostasis in lung cancer cells and drives primary lung cancer.
Genes Dev. 2017 Nov 8. doi: 10.1101/gad.304162.117.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29118048
 
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