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JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
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27. April 2012

Aflibercept, eine innovative anti-angiogene Substanz zur Behandlung des kolorektalen Karzinoms

Die Tumorangiogenese spielt eine entscheidende Rolle für das Tumorwachstum. Sie wird durch verschiedene Faktoren stimuliert, die zugleich therapeutischer Angriffspunkt für eine anti-angiogene Therapie sind. Aflibercept ist ein innovatives Fusionsprotein, dass sich in der Zulassungsphase bei Patienten mit bereits vorbehandeltem metastasierten kolorektalen Karzinom befindet. Aflibercept bietet diesen Patienten die Chance auf einen signifikanten Überlebensvorteil und reduziert bei einem Teil der Patienten die Tumorlast noch einmal deutlich. Die Wirksamkeitsvorteile zeigten sich auch bei bereits anti-angiogen vorbehandelten Patienten. Experten führen dies auf den umfassenden Wirkansatz von Aflibercept zurück.
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Die Tumorangiogenese wird durch angiogene Wachstumsfaktoren eingeleitet und aufrechterhalten, die der Tumor aussendet, um das tumoreigene Gefäßsystem aufzubauen. Ein entscheidender Faktor ist hier der vaskuläre endotheliale Wachstumsfaktor VEGF-A, der durch weitere Faktoren unterstützt wird, u. a. von dem VEGF-B und dem PlGF (Plazenta-Wachstumsfaktor), erläuterte Prof. Stefan Kubicka, Reutlingen, anlässlich der Veranstaltung 1. Expertise CRC. Alle drei Wachstumsfaktoren binden an die VEGF-Rezeptoren R1 und/oder R2 und stoßen so die Tumorangiogenese an. Sie interagieren dabei untereinander und ergänzen sich in ihrer Wirkung. Die erhöhte Expression der Wachstumsfaktoren durch den Tumor verstärkt nicht nur die Tumorvaskularisation, sondern führt auch dazu, dass die Permeabilität der zum Tumor führenden Blutgefäße sinkt. Letzteres hat zur Folge, dass die Chemotherapie schlechter wirkt, da sie die Tumorzellen schlechter erreicht.

Gezielt entwickeltes Fusionsprotein mit 3-facher Wirkung

Anti-angiogen wirkende Substanzen senken die pathologisch erhöhten Spiegel von aktiven angiogenen Wachstumsfaktoren und erreichen so eine Normalisierung des Gefäßbettes. Dadurch verbessert sich auch die Permeabilität für die Chemotherapie, da der intratumorale Druck abnimmt. In der Folge gelangt die Chemotherapie wieder leichter in den Tumor, so dass die anti-angiogene Therapie auch die Wirkung der Chemotherapie unterstützt. Mit Aflibercept wurde eine neue und innovative anti-angiogene Substanz entwickelt, erläuterte Prof. Ralf-Dieter Hofheinz, Mannheim. Das Besondere an Aflibercept ist der 3-fache Wirkansatz. Aflibercept, so Hofheinz, ist ein gezielt entwickeltes Fusionsprotein, welches sich aus den Bindungsstellen des VEGF-R1 und des VEGF-R2 zusammensetzt. Aflibercept kann daher nicht nur den VEGF-A, sondern auch VEGF-B und den PlGF abfangen. Aflibercept verhindert so eine gegenseitige Kompensation der untereinander interagierenden Wachstumsfaktoren und ermöglicht eine umfassendere Blockade der Tumorangiogenese. Darüber hinaus bindet Aflibercept VEGF vergleichsweise rasch mit einer >1000-fach stärkeren Bindung als beispielsweise Bevacizumab.

Überlebenszeit und Ansprechrate signifikant verbessert

Daten aus kontrollierten klinischen Studien bescheinigen Aflibercept eine hohe Wirksamkeit bei Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom (mCRC), inkl. jenen, die bereits anti-angiogen vorbehandelt sind, erläuterte Hofheinz. Er verwies auf die Ergebnisse der VELOUR-Studie, einer großen randomisierten Phase III-Studie. Hier erreichte die zusätzliche Behandlung mit Aflibercept zur Chemotherapie (FOLFIRI) bei bereits mit Oxaliplatin vorbehandelten Patienten mit mCRC einen statistisch signifikanten Überlebensvorteil gegenüber der alleinigen Chemotherapie mit einer Reduktion des Sterberisikos um knapp 20% (HR 0,817; p=0,0032) [1]. In die Studie waren über 1.200 Patienten randomisiert worden. Etwa ein Drittel der Patienten war bereits mit Bevacizumab vorbehandelt. Die Patienten profitierten unabhängig von der Vorbehandlung mit Bevacizumab von der zusätzlichen Behandlung mit Aflibercept. Ausdruck der effektiven anti-angiogenen Wirkung von Aflibercept ist laut Hofheinz auch die für eine Zweitlinientherapie vergleichsweise hohe und gegenüber dem Kontrollarm signifikant erhöhte Ansprechrate (19,8 vs. 11,1%; p=0,0001). Dies ist in der zweiten Linie selten, betonte Hofheinz, und insbesondere für jene Patienten wichtig, die auf die Erstlinientherapie nicht gut angesprochen haben. Die damit einhergehende Reduktion des Tumorvolumens lindert auch die durch den Tumor ausgelösten Beschwerden. Laut Hofheinz wird Aflibercept in der Regel gut vertragen. Das gelte insbesondere für symptomatische Nebenwirkungen.

Sanofi hat im vierten Quartal des Jahres 2011 bei der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) einen Antrag auf Marktzulassung für Aflibercept zur Behandlung vorbehandelter Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom gestellt.


Literaturhinweis:
(1) Tabernero J et al., Eur J Cancer 2011, 47 (2): 6LBA.
Quelle: Sanofi Oncology
 
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