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06. Februar 2015

Afatinib als NSCLC-Erstlinientherapie im palliativen Setting: OS-Vorteil bei Del19-Subgruppe

Die Studie LUX Lung (LL) 3 hat bereits gezeigt, dass sich das PFS bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und häufigen EGFR-Mutationen unter Afatinib (GIOTRIF®)* mit 13,6 Monaten vs. 6,9 Monate unter Cisplatin/Pemetrexed signifikant verlängert (1), ein Ergebnis, das sich auch in der LL6-Studie gegenüber Cisplatin/Gemcitabin (2) widerspiegelte. Kürzlich veröffentlichte Daten einer kombinierten Post-hoc-Analyse beider Studien (3) haben auch einen Vorteil für das Gesamtüberleben erbracht: Bei den häufigen Mutationen zusammengenommen ergab sich mit dem irreversiblen ErbB-Family-Blocker Afatinib ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber Chemotherapie von 3 Monaten (27,3 vs. 24,3 Monate) (3). Ein OS-Vorteil war mit reversiblen EGFR-Inhibitoren bisher in keiner Phase-III-Studie gezeigt worden, sagte Prof. Frank Griesinger, Oldenburg. Eine präspezifizierte Subgruppenanalyse von LL3 hat nun für Patienten mit Del19-Mutation ein um 12,2 Monate längeres Gesamtüberleben gezeigt.

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"Das NSCLC hat nach wie vor eine hohe Mortalität, 85% der Patienten sterben innerhalb von 5 Jahren, über alle Histologien und Subtypen hinweg", sagte Dr. Karl-Matthias Deppermann, Düsseldorf. Vor allem im Stadium IV entscheidet die Erstlinientherapie, ob das progressionsfreie und Gesamtüberleben verlängert werden können: "Dies kann erreicht werden, wenn ein gutes Tumor-Ansprechen erzielt und daraus eine gute Tumor- und Symptomkontrolle resultieren. Die zielgerichtete Therapie mit EGFR-Inhibitor ermöglicht bei EGFR-Mutation ein solches gutes Ansprechen, und Afatinib hemmt neben EGFR auch die übrige ErbB-Familie."

Del19 und L858R sind unterschiedliche Entitäten

Epidemiologisch sind vor allem Frauen, Asiaten sowie Nichtraucher von den beiden häufigsten Mutationen, Del19 und L858R, betroffen. Die Studien LL3 & 6 haben gezeigt, dass es sich bei Del19 und L858R um zwei tumorbiologisch unterschiedliche Entitäten handelt: bei Del19 wird auf dem Exon 19 die Tyrosinkinase permanent aktiviert, während es sich bei der Punktmutation L858R auf Exon 21 um eine veränderte ATP-Bindungsdomäne handelt, erläuterte Griesinger.

Die präspezifizierte Subgruppenanalyse der LL3-Daten zeigt bei Del19 ein Gesamtüberleben von 33,3 Monaten gegenüber 21,1 Monaten unter CT (Cisplatin/Pemetrexed), also einen signifikanten OS-Vorteil für diese Subgruppe. Für Patienten mit L858R-Mutation von Exon 21 bestand hingegen kein signifikanter Überlebensvorteil (22,1 Monate vs. 26,9 unter CT). Die Onkopedia Leitlinie NSCLC wird in der nächsten Aktualisierung beide Subgruppen nun als unterschiedliche Entitäten in den Algorithmus für die palliative, medikamentöse Erstlinientherapie übernehmen, sagte Griesinger. "Bei Exon 19-Mutation sollte Afatinib in der Erstlinie der Standard werden."

Daten übertragbar

In die Studie LL3 waren zu 70% asiatische NSCLC-Patienten und zu 30% Kaukasier eingeschlossen, LL6 (2) war mit rein asiatischer Studienpopulation durchgeführt worden. Eine weitere Erkenntnis aus den beiden Studien, so Griesinger, ist, dass sich asiatische NSCLC-Patienten mit EGFR-Mutation nicht von kaukasischen unterscheiden: "Die Ethnizität spielt keine Rolle, es kommt nur auf die Mutation an. Die Daten der Asiaten können auf Europäer übertragen werden", sagte er.

Progress unter Afatinib: Resistenzmechanismus bestimmen

Das Auftreten einer neuen Läsion unter Afatinib könne nicht gleichgesetzt werden mit einer Läsion unter Chemotherapie, wonach diese nicht mehr greife und eine Alternative gesucht werden müsse, erläuterte Griesinger. Komme es beispielsweise nach 2 Jahren Afatinib-Therapie zu einer geringen Zunahme einer Metastase, seien zunächst lokale Interventionen wie Bestrahlung oder Chirurgie angeraten, während der TKI weitergegeben werden solle: Die unterschiedliche Biologie von Metastasen bewirke, dass die meisten Metastasen noch durch den TKI kontrolliert würden. Reseziere man ein oder zwei nicht mehr kontrollierte Läsionen operativ, blieben alle Vorteile der Substanz bezüglich Symptomkontrolle, PFS und OS bestehen.

"Kommt es jedoch zu einem systemischen Progress, muss in jedem Fall eine Rebiopsie erfolgen", sagte Griesinger, "denn 60% der Patienten haben eine T790M Gatekeeper Mutation, wie sie auch bei GIST und CML häufig für Resistenzen verantwortlich ist. Diese Patienten sollen in klinische Studien mit entsprechenden EGFR T790M-Inhibitoren (wie AZD9291, CO-1686, Rociletinib) eingeschlossen werden. Für alle anderen Patienten mache nach Afatinib neben dem Einschluss in Studien auch eine Chemotherapie Sinn, mit der Option einer Rechallenge mit einem TKI, hier gebe es bereits gute Daten, so Griesinger.

EGFR-Testung und Nebenwirkungsmanagement

"Die EGFR-Mutationsanalyse bei Adenokarzinomen ist mittlerweile zwar Standard, muss aber noch besser etabliert und organisiert werden", sagte Prof. Eckart Laack, Hamburg. "Lungenkarzinome werden in der Regel stationär diagnostiziert, der Patient muss für eine Testung in den ambulanten Bereich wechseln, wodurch zeitliche Verzögerungen auftreten. Testergebnisse werden manchmal in die Klinik zurückgeschickt statt zum niedergelassenen Onkologen, und generell dauere es oftmals länger als die wünschenswerten 5-7 Tage, bis das Ergebnis vorliege. Aus Gründen der Test-Standardisierung und Qualitätssicherung sollten Pathologen möglichst Ring-zertifiziert sein.

"Die Patienten haben das Ziel, möglichst lange und bei guter Lebensqualität zu leben", sagte Laack. Unter Afatinib falle es ihnen leichter als unter Chemotherapie, ihre sozialen Aktivitäten weiterzuführen oder im Beruf zu bleiben. "Die klassenspezifischen unerwünschten Wirkungen von EGFR-Inhibitoren wie Rash und Diarrhoe sind handhabbar, weil man inzwischen genug Erfahrungen auch mit präemptiven Maßnahmen gesammelt hat."

* Afatinib ist zugelassen für die Behandlung von EGFR-TKI-naiven erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit aktivierenden EGFR-Mutationen

ab

Literaturhinweise:
(1) Sequist LV et al. J Clin Oncol 2013;31(27:3327-3334
(2) Wu YL et al. The Lancet Oncology 2014;15: 213-222
(3) Yang JC et al. J Clin Oncol 2014; 32 (5s): suppl; abstr 8004^

Quelle: Boehringer Ingelheim Pressekonferenz "1 Jahr nach Einführung von Giotrif", Ingelheim 4.2.15
 
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