Mittwoch, 16. August 2017
Benutzername
Passwort
Registrieren
Passwort vergessen?

Home
e-journal
Der Aktuelle Fall
CME online
News
Gesundheitspolitik
Fachgesellschaften
Therapiealgorithmen
Videos
Veranstaltungen
Broschüren


Suche
Archiv
Buchbestellung
Newsletter
Probe-Abo
Impressum


journalmed.de


Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 

JOURNAL ONKOLOGIE – NEWS
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!
22. Januar 2016

ASH 2015: Ruxolitinib bringt Vorteile bei Myelofibrose und PV

Die 5-Jahres-Daten der COMFORTA-II-Studie bestätigen für Patienten mit Myelofibrose unter Ruxolitinib (Jakavi®) einen Überlebensvorteil (1). Die Therapie mit Ruxolitinib reduziert erhöhte Leukozytenzahlen bei Patienten mit Polycythaemia vera (PV), die resistent oder intolerant gegenüber Hydroxycarbamid sind (2). Jakavi® ist zur Therapie von Patienten mit Myelofibrose und PV zugelassen, das sind schwere Blutkrebsformen, die die Lebensqualität der Betroffenen erheblich einschränken können (1-4).

Anzeige:
 
 

Auf der 57. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Orlando, USA, im Dezember 2015, wurden die finalen 5-Jahres-Daten der Phase-III-Studie COMFORT-II präsentiert. Sie bestätigten die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ruxolitinib (Jakavi®) bei Patienten mit Myelofibrose auch in der Langzeittherapie (1). In der offenen Studie wurde der orale Januskinase (JAK)1/2-Inhibitor mit der bestmöglichen verfügbaren Therapie (BAT) bei Patienten mit primärer Myelofibrose, Post-PV-Myelofibrose oder Post-Essentieller-Thrombozythämie-Myelofibrose verglichen. Die 219 Teilnehmer erhielten in Abhängigkeit von ihrer Thrombozytenzahl entweder zweimal täglich Ruxolitinib in einer Dosierung von 15 mg bzw. 20 mg (n = 146) oder BAT (n = 73). Nach Abschluss der primären Analyse in Woche 48 konnten die Patienten des BAT-Arms in den Ruxolitinib-Arm wechseln.

Trotz der Wechselmöglichkeit, die von 61,6% der Patienten des BAT-Arms genutzt wurde – 38,4% hatten die BAT-Behandlung im Verlauf der Studie abgebrochen – konnte unter Ruxolitinib im Vergleich zu BAT eine 33%ige Reduktion der Mortalitätsrate beobachtet werden (Hazard Ratio 0,67; 95%-Konfidenzintervall 0,44–1,02)(1). Die nach Kaplan-Meier geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach fünf Jahren betrug 56% unter Ruxolitinib und 44% unter BAT (1). Mehr als die Hälfte der Patienten (53,4%) im Ruxolitinib-Arm erreichte den primären Endpunkt, eine im Vergleich zum Ausgangswert mindestens 35%ige Reduktion des Milzvolumens; diese Reduktion blieb im Mittel 3,2 Jahre bestehen (1). Im Rahmen der Studie wurde keine erhöhte Inzidenz unerwünschter Ereignisse durch die langfristige Anwendung von Ruxolitinib beobachtet (1). Auch traten keine neuen oder unerwarteten Nebenwirkungen auf (1).

 

Abbildung 1: Ruxolitinib verbessert das Gesamtüberleben bei Myelofibrose-Patienten. Die mediane Überlebensrate betrug im BAT-Arm 4,1 Jahre; im Ruxolitinib-Arm wurde dieser Wert nach 5 Jahren noch nicht erreicht1. ITT: Intent-to-treat; RPSFT: Rank-Preserving Structural Failure Time.

Abbildung 1: Ruxolitinib verbessert das Gesamtüberleben bei Myelofibrose-Patienten. Die mediane Überlebensrate betrug im BAT-Arm 4,1 Jahre; im Ruxolitinib-Arm wurde dieser Wert nach 5 Jahren noch nicht erreicht.1 ITT: Intent-to-treat; RPSFT: Rank-Preserving Structural Failure Time.


„Wenn man bedenkt, dass Patienten mit Myelofibrose eine niedrigere Lebenserwartung und ein gesteigertes Komplikationsrisiko haben, so belegen die 5-Jahres-Daten der COMFORT-II-Studie Vorteile für Patienten mit Myelofibrose, die klinisch bedeutsam sind“, so Studienleiterin Prof. Dr. Claire Harrison vom Guy’s and St Thomas’ NHS Foundation Trust, London/Großbritannien: „Die Studienergebnisse unterstreichen die wichtige Rolle, die Ruxolitinib für die schwierig zu behandelnden Patienten mit Myelofibrose hat“.

Die finale Analyse der COMFORT-II-Studie bestätigt, dass die rasch erreichte Milzverkleinerung unter langfristiger Ruxolitinib-Therapie aufrechterhalten werden kann. Der bereits zuvor beobachtete Überlebensvorteil hielt dabei an.

JUMP-Studie: Effektive Symptomreduktion durch Ruxolitinib

Dass nicht nur randomisierte, kontrollierte Studien wichtige Erkenntnisse zur Anwendung von Medikamenten beitragen können, zeigt die Auswertung der nicht-interventionellen offenen, einarmigen Phase-IIIb-Studie JUMPB , in der 1.869 Patienten mit Myelofibrose Ruxolitinib vor Zulassung erhalten hatten (3). Die Studie umfasst damit das bislang größte Kollektiv an mit Ruxolitinib behandelten Myelofibrose-Patienten.

Wie in den Zulassungsstudien ergab sich auch in dieser Untersuchung bei der Mehrheit der Patienten eine deutliche, klinisch relevante Reduktion der Milzgröße und ein Rückgang der Symptome. So erreichten in Woche 24 und 48 jeweils 57,2% und 62,0% der Patienten mit Splenomegalie zu Studienbeginn eine ≥ 50%ige Reduktion der Milzlänge (3). Eine klinisch bedeutsame Reduktion Myelofibrose-assoziierter Symptome konnte allerdings auch bei Patienten ohne Splenomegalie zu Studienbeginn beobachtet werden – eine Patientengruppe, die in den COMFORT-Studien nicht berücksichtigt wurde. 44% dieser Patienten erreichten in Woche 24 und 36,1% in Woche 48 eine Verbesserung der mittels des FACT-Lym (Functional Assessment of Cancer Therapy – Lymphoma)-Fragebogens ermittelten Symptome (3). Zudem erzielten 49,1% der Patienten in Woche 24 sowie 35,1% in Woche 48 eine Verbesserung der mithilfe des FACIT-Fatigue (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue)-Fragebogens ermittelten Symptome (3).

Das Sicherheits- und Wirksamkeitsprofil von Ruxolitinib in der JUMP-Studie war konsistent zu dem in den zulassungsrelevanten COMFORT-Studien. Bei 66,0% der Patienten wurden Dosismodifikationen vorgenommen und bei 26,2% wurde die Behandlung unterbrochen (3).

PV: Phlebotomien mit negativem Einfluss auf Lebensqualität

Neben der Myelofibrose standen auf dem diesjährigen ASH-Kongress Behandlungsmöglichkeiten für PV-Patienten im Vordergrund. Zielsetzungen der PV-Therapie sind: Vermeidung thromboembolischer Komplikationen, Senkung des Risikos einer Progression und der Entwicklung einer sekundären Myelofibrose bzw. akuten myeloischen Leukämie sowie die Linderung der Symptomlast (4). So empfehlen die aktuellen Leitlinien des European Leukemia Net (ELN) zur Therapie von Niedrigrisiko-Patienten unter 60 Jahren ohne vorherige Thrombosen Phlebotomien mit begleitender Gabe von Acetylsalicylsäure (5). Wiederholte Aderlässe sind für viele Patienten allerdings sehr belastend und werden oft schlecht vertragen. Sie führen häufig zu einem Eisenmangelsyndrom, welches Symptome wie Fatigue, kognitive Einbußen und das Restless-Legs-Syndrom hervorrufen kann, wodurch sich die Lebensqualität der Betroffenen deutlich einschränkt (4).

Welchen Einfluss regelmäßige Aderlässe auf die Lebensqualität von Patienten mit PV in den USA haben, wird in der Phase-IV-Studie REVEAL untersucht (6,7). Im Rahmen der ASH-Tagung erfolgte die Präsentation vorläufiger Daten. Die durch die Phlebotomien hervorgerufene Belastung wurde anhand eines neuen Fragebogens mit 21 Domänen (Phlebotomy Burden Questionnaire PBQ-21) bei der Aufnahme in die Studie und in der Folge alle 90 Tage erfasst.

Zum Zeitpunkt der Auswertung hatten 748 Patienten den PBQ-21 bei Studieneintritt beantwortet, 400 (53,5%) gaben an, in den drei Monaten vor Studienbeginn eine Phlebotomie erhalten zu haben − im Mittel 2,2 Aderlässe (Standardabweichung: 1,7)(6). Zu den am häufigsten berichteten unerwünschten Ereignissen zählten Fatigue, Hämatome, Dehydrierung und Schwindelgefühle (6). 20% der Befragten gaben an, die Phlebotomien als mäßig bis stark lästig zu empfinden; als unbequem bezeichneten sie 18,3%, als schmerzhaft oder zumindest als körperlich unangenehm 16,3% (6).

Ruxolitinib ermöglicht gute Kontrolle bei erhöhten Leukozytenzahlen

Hochrisikopatienten mit PV, die älter als 60 Jahre sind und bereits thromboembolische Ereignisse hatten, werden bei Progression sowie bei Unverträglichkeit gegenüber Phlebotomien mit zytoreduktiven Agenzien wie Hydroxycarbamid (Hydroxyurea/HU) behandelt (4). Allerdings sprechen nicht alle Patienten auf die HU-Therapie an oder entwickeln eine Resistenz gegenüber HU (8). Zudem können bei der Behandlung schwere Nebenwirkungen wie Hautulzerationen auftreten (9). Seit der Einführung des JAK1/2-Inhibitors Ruxolitinib im März 2015 steht Patienten mit HU-Intoleranz oder -Resistenz eine wichtige Therapieoption zur Verfügung (10). In der Zulassungsstudie RESPONSE erreichten unter Ruxolitinib deutlich mehr Patienten nach 32 Wochen den kombinierten primären Endpunkt − Kontrolle des Hämatokritwerts und Reduktion der Milzgröße − als unter BAT (20,9% vs. 0,9%)(11). Zudem wurde unter der Behandlung mit dem JAK1/2-Inhibitor eine Reduktion der Lymphozytenzahl beobachtet.

Um den Einfluss der beiden Behandlungsstrategien auf die Leukozytenzahl zu bewerten, wurde für die explorative Analyse der Datensatz der 80-Wochen-Auswertung aus RESPONSE herangezogen (2). Die Analyse ergab, dass die Leukozytenzahl bei PV-Patienten mit initial erhöhten Werten unter Ruxolitinib stärker reduziert war als unter BAT (Woche 12/Woche 32: -7,7/-7,2 × 109/l für Ruxolitinib; -3,2/-4,2 × 109/l für BAT)(2). Die Reduktion im Ruxolitinib-Arm konnte bereits früh nach Studienbeginn beobachtet werden und blieb über die Zeit stabil (2). Im Ruxolitinib-Arm traten weniger thromboembolische Ereignisse auf als im BAT-Arm (1,8 vs. 8,2 pro 100 Patientenjahre unter Therapie)(2).

A COMFORT-II: COntrolled MyeloFibrosis Study with ORal Januskinase (JAK) Inhibitor Treatment II.
B JUMP: JAK Inhibitor RUxolitinib In Myelofibrosis Patients.
C RESPONSE: Randomized, Open Label, Multicenter Phase III Study of Efficacy and Safety in POlycythemia Vera Subjects Who Are Resistant to or Intolerant of Hydroxyurea: JAK INhibitor  INC424 Tablets VerSus BEst Available Care.

 

Novartis Pharma GmbH
Literatur:

(1)   Harrison CN, Vannucchi A, Kiladjian JJ et al.: Long-Term Efficacy and Safety in COMFORT-II, a Phase 3 Study     
       Comparing  Ruxolitinib with Best Available Therapy for the Treatment of Myelofibrosis: 5-Year Final Study Results.
       Blood 2015; 126(23):Abstract 59 und Oral Presentation.
(2)   Miller C, Kiladjian JJ, Griesshammer et al.: The Effect of Ruxolitinib on White Blood Cell Counts in Patients with  
       Polycythemia Vera: Results from the RESPONSE Trial. Blood 2015; 126 (23):Abstract 4070.
(3)  Tavares R, Palumbo GA, Le Coutre P et al.: Safety and Efficacy of Ruxolitinib in an 1869-Patient Cohort of JUMP:
       An Open-Label, Multicenter, Single-Arm, Expanded-Access Study in Patients with Myelofibrosis.
       Blood 126(23):Abstract 2799.
(4)   Lengfelder E, Baerlocher G, Gisslinger H et al.: DGHO-Leitlinie „Polycythaemia Vera (PV)“; Stand Juni 2014.
       Online verfügbar unter: https://www.dgho-onkopedia.de/de/onkopedia/leitlinien/polycythaemia-vera-pv/polycythaemia-   
       vera-pv.pdf. Letzter Zugriff: 14. Januar 2016.
(5)   Barbui T, Barosi G, Cervantes F et al.: Philadelphia-Negative Classical Myeloproliferative Neoplasms: Critical Concepts   
       and Management Recommendations From European LeukemiaNet. J Clin Oncol 2011; 29:761–770.
(6)   Boccia R, Stein B, Mesa RA al.: Burden of Phlebotomy in Patients with Polycythemia Vera in the United States:    
       Baseline Data from the REVEAL Study. Blood 2015; 126(23):Abstract 5187.
(7)   https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02252159?term=reveal+phlebotomy&rank=1. Letzter Zugriff: 9. Januar 2016.
(8)   Alvarez-Larrán A et al.: Assessment and prognostic value of the European LeukemiaNet criteria for clinicohematologic
       response, resistance, and intolerance to hydroxyurea in polycythemia vera. Blood 2012; 119(6):1363-1369.
9)    Guillot B, Bessis D, Dereure O. Mucocutaneous side effects of antineoplastic chemotherapy.
       Expert Opin Drug Saf 2004; 3:579-587.
(10) Fachinformation Jakavi®. Stand: April 2015.
(11) Vannucchi AM, Kiladjian JJ, Griesshammer M et al.: Ruxolitinib versus standard therapy for the treatment of    
       polycythemia vera. N Engl J Med 2015; 372:426–435.

 

 
Zurück
Zurück
E-Mail
Email
Drucken
Drucken
Zum Bewerten bitte anmelden!



Anzeige:
 
 
Anzeige:
 
 
 
 
Themen
NET
CUP
CML
Nutzen Sie auch die Inhalte von journalmed.de, um sich zu Informieren.
Mediadaten
Hilfe
Copyright © 2014 rs media GmbH. All rights reserved.
Kontakt
Datenschutz
AGB
Fakten über Krebs
 
ASCO 2017